Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Bilastin bei chronischer Urtikaria bei Kindern

Pharmakologische Grundlage für den Einsatz von Antihistaminika

Die Deregulierung aktiver Mastzellen ist die pathophysiologische Grundlage von Quaddeln und Angioödemen. Sie führt zur Freisetzung von Histamin und anderen Entzündungsmediatoren wie Thrombozyten-aktivierendem Faktor und Zytokinen und hat eine Aktivierung der sensorischen Nerven, Gefäßerweiterung und Plasmaextravasation sowie die Rekrutierung von Zellen in urtikarielle Läsionen zur Folge. Viele Symptome der Urtikaria werden in erster Linie durch die Wirkung von Histamin auf H1-Rezeptoren auf Endothelzellen (Quaddel), auf sensorische Nerven (neurogenes Aufflackern und Juckreiz), auf Zellen des zentralen Nervensystems, auf glatte Muskelzellen (Blutgefäße und Atemwege), auf Chondrozyten, Hepatozyten, Dendrozyten, Monozyten, Neutrophile und Lymphozyten vermittelt. Der kontinuierliche Einsatz von H1-Antihistaminika bei chronischer Urtikaria wird nicht nur durch die Ergebnisse klinischer Studien gestützt, sondern auch durch den Wirkmechanismus dieser Medikamente, die als inverse Agonisten mit bevorzugter Affinität zum inaktiven Zustand des Histamin-H1-Rezeptors diesen in dieser Konformation stabilisieren und das Gleichgewicht in Richtung des inaktiven Zustands verschieben. H1-Antihistaminika der zweiten Generation sind aufgrund ihres günstigen Verträglichkeitsprofils und der langen Wirkungsdauer die Mittel der ersten Wahl. Die Patienten müssen angewiesen werden, das Medikament täglich und nicht nach Bedarf einzunehmen.

Pharmakologie, Wirksamkeit und Sicherheit von Bilastin

Pharmakologisches Profil

Bilastin hat in vitro eine ausgeprägte Selektivität/hohe Affinität für Histamin-H1-Rezeptoren und eine lange Verweildauer am Histamin-H1-Rezeptor, was die verlängerte Wirkungsdauer erklären könnte. Bilastin wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert. . Es hat ein geringes Potenzial für metabolische Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, da es in vitro nicht signifikant mit dem CYP-Enzymsystem interagiert und beim Menschen nicht signifikant metabolisiert wird. Im Quaddel- und Fackeltest an gesunden Probanden trat der Wirkungseintritt von Bilastin innerhalb von 1 Stunde ein und die Juckreizlinderung war besser als bei Desloratadin (p < 0,05) und Rupatadin (p < 0,01). Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, mit Leberfunktionsstörung und bei älteren Menschen sind keine Dosisanpassungen erforderlich, was insgesamt für ein gutes Verträglichkeitsprofil spricht. Bilastin hat eine hohe Affinität für die P-gP-Efflux-Pumpe, was die Passage durch die Blut-Hirn-Schranke einschränkt und das Sedierungspotenzial begrenzt. PET (Positronen-Emissions-Tomographie) zeigte, dass Bilastin eine H1-Rezeptor-Besetzung (H1RO) im Gehirn von nahezu 0 % aufweist und somit als „nicht hirndurchdringendes Antihistaminikum“ betrachtet werden kann. Die Histamin-H1-Rezeptorbelegung verschiedener Antihistaminika im Gehirn ist in Abb. 1 dargestellt. Bilastin hat ein Potenzial für eine vernachlässigbare Aktivität des zentralen Nervensystems.

Daten aus Studien mit Erwachsenen

Wirksamkeit bei chronischer Urtikaria

Die Wirksamkeit von Bilastin bei der Behandlung von Urtikaria wurde in einer randomisierten klinischen Studie mit erwachsenen Patienten nachgewiesen. Sowohl Bilastin als auch Levocetirizin waren signifikant wirksamer als Placebo, was die Verringerung des mittleren Gesamtsymptom-Scores, des TSS, der Anzahl der Quaddeln und der maximalen Quaddelgröße sowie des Dermatology Life Quality Index (DLQI) anbelangt. Darüber hinaus wurden die Urtikaria-assoziierten Beschwerden (p < 0,001 für die Veränderung von Tag 0 bis Tag 28 und p < 0,001 für Bilastin/Levocetirizin im Vergleich zu Placebo) und die Schlafstörungen (p < 0,001 für Bilastin/Levocetirizin im Vergleich zu Placebo, unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests) nach der Behandlung mit Bilastin oder Levocetirizin im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. Die Wirksamkeit von Bilastin wurde auch im Vergleich zu Placebo bewertet und in einer offenen Studie bei japanischen Patienten mit chronischer Urtikaria bis zu 52 Wochen aufrechterhalten.

Sicherheit und Verträglichkeit

Für Bilastin wurde in klinischen Studien und in Praxisstudien sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ein günstiges Sicherheitsprofil beobachtet. Zunächst wurde keine Sedierung festgestellt, wie es für ein Arzneimittel mit einem H1RO-Wert von nahezu 0 % zu erwarten ist, das als „nicht hirndurchdringendes Antihistaminikum“ gilt.

Eine Überprüfung von Sicherheitsdaten aus gut konzipierten klinischen Studien, die vor 2011 veröffentlicht wurden und mehr als 3000 behandelte Patienten oder Freiwillige umfassten, ergab, dass Bilastin die Anforderungen an eine lang anhaltende, wirksame und sichere Therapie erfüllt. Darüber hinaus bewerteten Yagami et al. die Langzeitsicherheit von Bilastin 20 mg täglich über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen bei Patienten mit Urtikaria.

Da ZNS-Effekte das Hauptproblem bei der Verträglichkeit von Antihistaminika sind, wurden in weiteren Studien einige spezifische Bedingungen und Aktivitäten untersucht, die in der Praxis auftreten können oder aus beruflichen oder akademischen Gründen wichtig sind und mit den zentralen H1-Histaminrezeptoren in Zusammenhang stehen könnten. Diese Studien ergaben, dass Bilastin die Leistungsfähigkeit von Erwachsenen bei vielen verschiedenen Tätigkeiten (wie Autofahren, gleichzeitige Verabreichung mit Alkohol, hypobare hypoxische Bedingungen) nicht beeinträchtigt. Dieses ZNS-Profil bei Erwachsenen deutet darauf hin, dass Bilastin ein Medikament sein könnte, das auch für Kinder geeignet ist, bei denen die Aufmerksamkeit durch die Therapie nicht beeinträchtigt wird. Darüber hinaus wurde Bilastin in klinischen Studien nicht mit einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht.

Daten aus pädiatrischen Studien

Diese beruhigenden Sicherheitsdaten bei erwachsenen Probanden veranlassten zu weiteren Untersuchungen in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe, und es wurde ein pädiatrisches Prüfkonzept gemäß den Anforderungen des Pädiatrieausschusses der Europäischen Arzneimittel-Agentur erstellt. Von den Antihistaminika der zweiten Generation wurden nur Bilastin und Rupatadin im Rahmen eines solchen Plans untersucht. Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Parallelgruppenstudie der Phase III wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Bilastin 10 mg einmal täglich bei Kindern im Alter von 2-11 Jahren mit allergischer Rhinokonjunktivitis oder CU zu bewerten. Mehrere Studien zur Bestimmung der pädiatrischen Indikation wurden auch für Cetirizin, Levocetirizin, Desloradin, Fexofenadin und Loratadin oder Rupatadin durchgeführt; für die pädiatrische Anwendung entscheiden die lokalen Zulassungsbehörden immer noch über das Mindestalter, das je nach Land für dasselbe Arzneimittel zwischen 6 Monaten und 12 Jahren variieren kann.

Um die geeignete Dosis in der pädiatrischen Population zu bestätigen, wurde ein halbmechanistischer Ansatz angewandt, um die Pharmakokinetik von Bilastin bei Kindern vorherzusagen, wobei die gleiche Pharmakodynamik wie bei Erwachsenen angenommen wurde. Die Durchführung von Dosisfindungsstudien bei Kindern ist nicht immer ethisch vertretbar oder durchführbar, insbesondere in jüngeren Altersgruppen. Gerade in dieser Altersgruppe kann die Dosierung besonders unzureichend sein, wenn Reifungsprozesse nicht berücksichtigt werden. Das Modell wurde verwendet, um die zeitliche Entwicklung der Plasmaspiegel und der Quaddeln und Flare-Effekte nach mehreren Dosen zu simulieren. Die Simulationen unterstützten die Wahl von 10 mg/Tag bei Kindern im Alter von 2 bis < 12 Jahren.

Die Dosis wurde auf der Grundlage einer früheren Modellierung gewählt, die durch eine pädiatrische pharmakokinetische Studie bestätigt wurde, in der festgestellt wurde, dass eine 10-mg-Dosis Bilastin bei Kindern im Alter von 2 bis < 12 Jahren eine äquivalente systemische Exposition wie eine 20-mg-Dosis bei Erwachsenen ergab. Jungen und Mädchen im Alter von 2 bis 11 Jahren mit einer dokumentierten Vorgeschichte von allergischer Rhinokonjunktivitis oder CU und mit klinischen Symptomen bei Studienbeginn wurden in die Studie aufgenommen; nach dem Screening wurden 509 Personen randomisiert. Nach dem Screening wurden 509 Probanden nach dem Zufallsprinzip in die Studie aufgenommen. 12 Wochen lang wurde einmal täglich morgens unter Nüchternbedingungen eine Bilastin-10-mg-Tablette (n = 260) oder ein Placebo (n = 249) verabreicht. Die primäre Analysevariable war der Anteil der Kinder in jeder Behandlungsgruppe ohne behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) im Verlauf der Studie. Zu den sekundären Variablen gehörte die Bewertung von Somnolenz/Sedierung mit dem Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ). Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich des Auftretens von TEAEs oder damit zusammenhängenden TEAEs in der Gesamtpopulation oder nach Altersuntergruppen festgestellt. Die Mehrzahl der damit verbundenen TEAEs war von leichter bis mittlerer Intensität. Die PSQ-Werte für Somnolenz/Sedierung nahmen von der Baseline bis zur 12. Woche sowohl in der Bilastin-10-mg- als auch in der Placebo-Gruppe leicht ab (Abb. 2). Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren weder für den Gesamtscore noch für die Scores in den einzelnen Bereichen statistisch signifikant.

Bedeutung des Nicht-Sedierungsprofils für Kinder

Übermäßige Tagesschläfrigkeit (EDS) und damit verbundene Lern-, Aufmerksamkeits-/Hyperaktivitäts- und Verhaltensprobleme wurden in einer allgemeinen Bevölkerungsstichprobe von 1500 Kindern hauptsächlich als Ausdruck von Begleiterkrankungen, einschließlich Allergien, und nicht nur als Folge von objektiv schlechtem Schlaf festgestellt. In der Tat können sich die Symptome einer Allergie nachteilig auf die kognitiven Funktionen auswirken. Die Behandlung der Urtikaria, wie sie in den aktuellen Leitlinien empfohlen wird, zielt auf eine langfristige Kontrolle der Symptome und das Wohlbefinden des Patienten ab. Für Kinder bedeutet dies, dass ihnen geholfen werden sollte, ruhig zu schlafen und Krankheitsstress zu vermeiden, der die schulischen Leistungen und das Verhalten beeinträchtigen könnte.

Die Urtikariabehandlung selbst darf das Alltagsleben und die schulischen Leistungen nicht beeinträchtigen. Daher ist es sehr wichtig, dass die CU bis zu einer kontinuierlichen Kontrolle der Symptome behandelt wird und dass in dieser Altersgruppe ein nicht sedierendes Antihistaminikum verwendet wird. Antihistaminika der ersten Generation haben eine stark sedierende Wirkung, und auch die Medikamente der zweiten Generation können sich negativ auf die Wachheit und Aufmerksamkeit auswirken. Bilastin hat ein sehr geringes Risiko, Schläfrigkeit auszulösen, wie pharmakologische Daten nahelegen und klinische Studien sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern gezeigt haben, was dieses Medikament zu einer geeigneten Behandlung für Kinder macht, die die Schule besuchen.

Schläfrigkeit darf durch die Behandlung nicht ausgelöst werden, da sie erhebliche negative Auswirkungen auf Lernen, Stimmung und Lebensqualität hat. Die Relevanz dieser Frage wurde an einer Gruppe italienischer Grundschulkinder eingehend untersucht. Es wurde eine signifikante Verschlechterung der Leistung bei komplexen Aufgaben ab dem Vormittag festgestellt, die mit einer Zunahme der Schläfrigkeit einherging, und es wurden signifikante Korrelationen zwischen subjektiver Schläfrigkeit und komplexer Leistung zu allen Zeitpunkten festgestellt. Wie bereits erwähnt, berichteten Calhoun et al. in einer allgemeinen Bevölkerungsstichprobe von Kindern im Alter von 6-12 Jahren über den Zusammenhang zwischen EDS und der von den Eltern angegebenen Beeinträchtigung von Lern-, Aufmerksamkeits-/Hyperaktivitäts- und Verhaltensproblemen. Die Kinder wurden einem 9-Stunden-Polysomnogramm, umfassenden neurokognitiven Tests und Elternbewertungsskalen unterzogen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass EDS die Aufmerksamkeitsfähigkeit (z. B. Konzentration, Zuhören und Ablenkbarkeit) und das Aktivitätsniveau (z. B. Überaktivität) von Kindern im Schulalter beeinträchtigt, und dass dieser Effekt groß genug ist, um von den Eltern erkannt und gemeldet zu werden. Lernprobleme wurden von 57 % der Eltern berichtet, deren Kinder EDS hatten, was darauf hindeutet, dass das Risiko für Lernschwierigkeiten, unvollständige und unorganisierte Schularbeiten, schlechte Noten und Schwierigkeiten beim Lesen, Schreiben und Rechnen umso höher war, je schläfriger sie waren. Dies stimmte mit früheren Berichten überein.

Neben Lern- und Aufmerksamkeits-/Hyperaktivitätsproblemen wurden auch Verhaltensprobleme (z. B. Reizbarkeit und Aggression) mit EDS in Verbindung gebracht.

Schließlich können sowohl CU als auch seine Behandlung Schläfrigkeit hervorrufen, und dieser Effekt würde das Lernen und die kognitiven Aktivitäten beeinträchtigen. Auf der Grundlage von Daten, die bei Erwachsenen gewonnen wurden, wurde Bilastin zur Behandlung von Kindern mit CU über einen längeren Zeitraum zugelassen, um eine Kontrolle der Symptome zu erreichen. Das ausgezeichnete Sicherheitsprofil lässt vermuten, dass es sich auch günstig auf die schulischen Leistungen, die kognitiven Aktivitäten und das Verhalten von Kindern auswirken könnte.