CONCLUSIONS
In der vorliegenden Studie wurde kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtmortalitätsrisiko zwischen den verschiedenen Behandlungsoptionen festgestellt, was darauf hindeutet, dass die Gesamtmortalität durch die Wahl des Sulfonylharnstoffs nicht wesentlich beeinflusst wird. In der Subanalyse von Patienten mit dokumentierter kardiovaskulärer Störung wurde jedoch ein Trend zu einem erhöhten Gesamtmortalitätsrisiko unter Glyburid gegenüber Glimepirid (Hazard Ratio 1,36 ) und überraschenderweise ein Trend zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko unter dem SUR1-spezifischen Sulfonylharnstoff Glipizid gegenüber Glimepirid (1.39 ), was darauf hindeutet, dass Glimepirid der bevorzugte Sulfonylharnstoff bei Patienten mit zugrunde liegender kardiovaskulärer Störung sein könnte.
Obwohl in der Studie kein offensichtlicher Unterschied im Sterberisiko zwischen Patienten, die mit spezifischen Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, festgestellt wurde, ist es dennoch möglich, dass einige Unterschiede in der Sterblichkeit tatsächlich bestehen. In der Subanalyse zur KHK waren deutlich weniger Patienten vertreten, und die Ergebnisse zeigten einen starken Trend zu einem geringeren Risiko unter Glimepirid. Es ist durchaus möglich, dass ein größerer Stichprobenumfang einen signifikanten Unterschied aufgedeckt hätte. Es wäre jedoch nicht sinnvoll, eine Post-hoc-Power-Berechnung durchzuführen, da nicht signifikante P-Werte tendenziell mit einer geringen Power verbunden sind, selbst wenn die Stichprobengröße angemessen war (15). Ein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Sterblichkeit wäre in der Hauptanalyse aller Patienten angesichts des großen Stichprobenumfangs unwahrscheinlich. Die Punktschätzungen (Hazard Ratios) lagen alle sehr nahe bei 1.
Erhebliche Multikollinearität in einem Regressionsmodell kann zu falschen Schlussfolgerungen über den Zusammenhang zwischen einzelnen Variablen (z. B. Sulfonylharnstofftyp) und dem interessierenden Ergebnis führen. Wir berechneten die Varianzinflationsfaktoren für die Sulfonylharnstoffvergleiche. Die Varianzinflationsfaktoren lagen zwischen 1,93 und 1,95 in der gesamten Kohorte und zwischen 2,35 und 2,40 in der Untergruppe der Patienten mit dokumentierter kardiovaskulärer Störung, was nach Snee (16) darauf hindeutet, dass eine erhebliche Multikollinearität unwahrscheinlich ist.
In der Literatur gibt es eine Diskrepanz hinsichtlich des Mortalitätsrisikos (Gesamt- oder kardiovaskuläre Mortalität) bei bestimmten Sulfonylharnstoffen. In einem kürzlich erschienenen Bericht wurden keine wesentlichen (statistisch signifikanten) Unterschiede in der 30-Tage- oder 1-Jahres-Mortalität bei Anwendern verschiedener Sulfonylharnstoffe nach einem Myokardinfarkt festgestellt (obwohl bei der Verwendung von Gliclazid-Monotherapie ein Trend zu einer niedrigeren Mortalität zu beobachten war), was darauf schließen lässt, dass die Mortalität durch die Wahl des Sulfonylharnstoffs nicht wesentlich beeinflusst wird (17). Khalangot et al. (18) stellten jedoch fest, dass die Gesamtmortalität bei der Behandlung mit Gliclazid und Glimepirid im Vergleich zu Glibenclamid (Glyburid) niedriger war (0,33 , P < 0,001 bzw. 0,605 , P < 0,01) und dass die kardiovaskuläre Mortalität unter Gliclazid im Vergleich zu Glibenclamid (Glyburid) geringer war (0,29 , P < 0,001). Die Punktschätzungen (Hazard Ratios) unterscheiden sich stark zwischen den Analysen von Horsdal et al. (17) und uns, wenn man sie mit der Analyse von Khalangot et al. (18) vergleicht, was wahrscheinlich daran liegt, dass Khalangot et al. nur wenige Variablen bereinigt haben, von denen viele möglicherweise zu Verwechslungen geführt haben.
Es gibt eine Reihe von vorgeschlagenen Mechanismen für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei bestimmten Sulfonylharnstoffen. Trotz der unterschiedlichen Wirkungen der einzelnen Sulfonylharnstoffe auf die SUR-Rezeptoren und die ischämische Präkonditionierung des Myokards gibt es auch unterschiedliche Wirkungen hinsichtlich des Hypoglykämierisikos, unabhängig von ihren SUR-Bindungseigenschaften, die möglicherweise die Mortalität beeinflussen (13). Unter den in unserer Analyse untersuchten Sulfonylharnstoffen ist Glyburid der häufigste Wirkstoff, der mit dokumentierten Hypoglykämien in Verbindung gebracht wird (19). Es hat sich gezeigt, dass Glyburid im Vergleich zu Glimepirid die Insulinsekretion bei einer schweren Hypoglykämie stärker stimuliert (20), was zum Teil darauf zurückzuführen ist, dass sich Glyburid im Gegensatz zu anderen Sulfonylharnstoffen in der β-Zelle anreichert (21), wodurch die Insulinsekretion verlängert wird. Somit könnte die Hypoglykämie eine dominante Rolle bei der Erhöhung des Mortalitätsrisikos spielen (stärker als die unterschiedliche Selektivität und Wirkung auf die SUR-Rezeptoren bzw. die ischämische Präkonditionierung), was zuvor bei Sulfonylharnstoffen, insbesondere im Vergleich zu Metformin, berichtet wurde (14,22⇓-24). Abgesehen von dem bei Glyburid dokumentierten erhöhten Hypoglykämierisiko (und den Unterschieden in anderen pharmakologischen Eigenschaften der einzelnen Sulfonylharnstoffe), ist die SUR-Spezifität und die Auswirkung auf die Ischämie nicht bekannt: SUR-Spezifität und Auswirkungen auf das ischämische Myokard) haben Glipizid, Glimepirid und Glyburid im Allgemeinen sehr ähnliche Nebenwirkungsprofile.
Die aktuelle Studie weist die für die meisten retrospektiven Studien typischen Einschränkungen auf. Die Analyse basierte auf der Exposition gegenüber einem Medikament auf der Grundlage der ursprünglichen Verschreibung, die in die elektronische Patientenakte eingegeben wurde; es gibt jedoch keine Dokumentation der Einhaltung der verordneten Medikation. Die verordnete Medikation bei Studienbeginn legte fest, welcher Medikationsgruppe der Patient angehörte; die Zeiten der Medikamenteneinnahme nach Studienbeginn sind jedoch unbekannt. Die derzeitigen Verfahren in der klinischen Praxis legen nahe, dass es wahrscheinlicher ist, dass zusätzliche Wirkstoffe zu einer Basismedikation hinzugefügt werden, als dass von einer Medikamentenklasse zu einer anderen oder von einem Sulfonylharnstoff zu einem anderen gewechselt wird. Etwa 70 % der Kohorte blieben während ihrer gesamten Zeit in der Kohorte auf einem einzigen Medikament (Basismedikation).
Die Medikamentengruppen in unserer Studie waren in Bezug auf die Ausgangsvariablen und Risikofaktoren nicht ausgewogen; die multivariable Analyse bereinigte jedoch die Unterschiede bei den Ausgangsvariablen und Risikofaktoren, die im Hinblick auf das Sterberisiko die größte Bedeutung hatten. Obwohl sich einige Kovariaten im Laufe der Zeit verändert haben könnten, würden wir nicht erwarten, dass diese Veränderungen einen bestimmten Sulfonylharnstoff gegenüber einem anderen begünstigen (abgesehen von den inhärenten Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe). Dennoch konnten wir die Unterschiede bei den nicht gemessenen Variablen oder Merkmalen nicht ausgleichen.
Die Sulfonylharnstoff-Monotherapie wurde in der vorliegenden Studie nicht randomisiert, so dass eine Selektionsverzerrung vorhanden sein könnte. Es ist möglich, dass ein Sulfonylharnstoff aufgrund der Kosten (die Food and Drug Administration hat erst im November 2005 erstmals generische Formulierungen von Glimepirid zugelassen), des Alters der Patienten, der reduzierten glomerulären Filtrationsrate, des Hypoglykämierisikos oder der wahrgenommenen unterschiedlichen Auswirkungen auf die ischämische Präkonditionierung des Myokards einem anderen vorgezogen wurde. Obwohl Alter und Niereninsuffizienz mit einem erhöhten Sterberisiko verbunden sind, wurden in der multivariablen Analyse Unterschiede im Ausgangsalter und in der Nierenfunktion berücksichtigt, so dass dies die Ergebnisse nicht erklären dürfte. Um der Tatsache Rechnung zu tragen, dass Glimepirid-Generika nicht während der gesamten Dauer unserer Studie verfügbar waren, haben wir den sozioökonomischen Status berücksichtigt, indem wir das mittlere Haushaltseinkommen, das anhand von Postleitzahldaten aus der Volkszählung 2000 geschätzt wurde, in die multivariable Analyse einbezogen haben.
Zu den Stärken der Studie gehören eine große Kohorte von Patienten, die bis zu acht Jahre lang beobachtet wurde, und die reale Wirkung der Medikamente in einer vielfältigen Patientenpopulation. Darüber hinaus haben wir viele Ausgangsvariablen (die von der elektronischen Patientenakte genau erfasst werden), die sich erheblich auf die Sterblichkeit auswirken, berücksichtigt. Außerdem konnten wir durch die Verknüpfung unserer Ergebnisse mit dem SSDI die Sterblichkeit von Patienten erfassen, die in der elektronischen Patientenakte nicht mehr erfasst wurden.
Unsere Ergebnisse ergaben kein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko unter den einzelnen Sulfonylharnstoffen (Glyburid, Glipizid oder Glimepirid) in der gesamten Kohorte, aber wir fanden Belege für einen Trend zu einer Senkung der Gesamtsterblichkeit unter Glimepirid bei Patienten mit dokumentierter kardiovaskulärer Störung, was darauf hindeutet, dass Glimepirid bei Patienten mit zugrunde liegender kardiovaskulärer Störung möglicherweise der bevorzugte Sulfonylharnstoff ist. In der Literatur finden sich widersprüchliche Ergebnisse zu der Frage, ob die verschiedenen Sulfonylharnstoffe mit einem erhöhten Gesamtmortalitätsrisiko (oder kardiovaskulären Mortalitätsrisiko) einhergehen (12,17,18). Aufgrund dieser Diskrepanz sollten prospektive Studien durchgeführt werden, um festzustellen, ob die unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften der einzelnen Sulfonylharnstoffe zu Unterschieden im Risiko für negative kardiovaskuläre Folgen und die Gesamtmortalität führen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender KHK.