Ursprünge
CARRA wurde 2002 mit dem Ziel gegründet, die Versorgung von Kindern mit rheumatischen Erkrankungen durch die Förderung und Durchführung hochwertiger klinischer und translationaler Forschung zu verbessern. Seit ihrer Gründung ist die CARRA auf 460 Mitglieder in den USA und Kanada angewachsen, darunter 257 pädiatrische Rheumatologen mit ausreichender Facharztausbildung, um sich für die Zertifizierung durch das American Board of Pediatrics bzw. das Royal College of Physicians and Surgeons of Canada zu qualifizieren. Im Jahr 2014 wurde CARRA in den Vereinigten Staaten als gemeinnützige wissenschaftliche Organisation unter dem Namen „CARRA Inc.“ rechtlich anerkannt.
Das ursprüngliche CARRA-Register (jetzt als „CARRA Legacy Registry“ bezeichnet) wurde 2009 mit finanzieller Unterstützung der National Institutes of Health eingerichtet. Diese Finanzierung schuf den organisatorischen, klinischen Forschungs- und Informatikrahmen für ein nationales Register mit 60 Standorten und ermöglichte die Entwicklung einer multizentrischen prospektiven Beobachtungsstudie von Kindern mit einer Vielzahl von definierten rheumatischen Erkrankungen. Während seiner Laufzeit von 2010 bis 2014 hat das CARRA Legacy Registry erfolgreich die bisher größte Anzahl von prospektiv beobachteten pädiatrischen Rheumapatienten aufgenommen: 9.587 Teilnehmer, darunter 6.607 mit JIA, 1.217 mit cSLE und 688 mit JDM. Die Daten des Legacy-Registers wurden analysiert und in mehreren von Experten begutachteten Publikationen vorgestellt.
Um eine skalierbare Registerinfrastruktur für die sichere Datenerfassung und den Austausch von Forschungsdaten zu schaffen, kombinierte das Legacy-Register etablierte Mechanismen für die webbasierte elektronische Datenerfassung mit neuen, innovativen Ansätzen für den Datenaustausch. Das Legacy-Register unterstützte auch eine solide Schulungsinitiative für Prüfärzte und Forschungskoordinatoren vor Ort, die dazu beitrug, eine Infrastruktur für die Forschung an den Registerstandorten zu schaffen und eine allgemeine Kultur der allgemeinen Teilnahme an der Forschung zu fördern.
Trotz des offensichtlichen Erfolgs des CARRA Legacy-Registers gab es Einschränkungen aufgrund der Datenerhebungsverfahren. Bei den Teilnehmern des Legacy-Registers handelte es sich um eine Zufallsstichprobe, und die Verallgemeinerbarkeit der Daten war schwer zu beurteilen. Um die Durchführbarkeit der neuen Infrastruktur zu demonstrieren, wurden nur wenige Datenelemente erfasst, und detaillierte Informationen zur Medikation wurden nicht einbezogen. Aufgrund begrenzter finanzieller Mittel wurden die Daten der Nachuntersuchungen nach jeweils 6 Monaten nicht systematisch erhoben. Daher waren unvoreingenommene detaillierte Analysen der Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit nicht möglich.
Nichtsdestotrotz hat das Legacy-Register erfolgreich die Fähigkeiten und die Infrastruktur des CARRA-Netzes zur Erfassung und Sammlung von Längsschnittdaten einer großen Anzahl von Teilnehmern mit pädiatrischen rheumatischen Erkrankungen demonstriert. Dies bildete die Grundlage für eine geeignete Plattform zur Durchführung einer von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) genehmigten Pharmakoüberwachung nach der Markteinführung sowie für eine strenge vergleichende Wirksamkeitsforschung. Um den neuen Aufgaben gerecht zu werden und neue Finanzierungsquellen zu erschließen, wurde das Legacy-Register im Oktober 2014 für die Aufnahme und Weiterverfolgung von Patienten geschlossen. Im Juli 2015 wurden dann die ersten Probanden mit JIA in das neue CARRA-Register aufgenommen.
Ziele
Das Hauptziel des CARRA-Registers ist die prospektive Sammlung von Daten, die für die Bewertung der Sicherheit von Therapeutika bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rheumatischen Erkrankungen im Kindesalter wichtig sind. Das Konzept eines krankheitsbezogenen (und nicht arzneimittelbasierten) Registers für die Arzneimittelüberwachung gewann im Mai 2009 an Bedeutung, als die FDA einen öffentlichen Workshop zur Entwicklung eines konsolidierten Beobachtungsregisters für die pädiatrische Rheumatologie veranstaltete. In den darauffolgenden Jahren wurde von allen Beteiligten zunehmend erkannt, dass das historische Modell der arzneimittelbasierten individuellen prospektiven Register für jeden neuen therapeutischen Wirkstoff aufgrund mehrerer Herausforderungen unhaltbar und unzureichend war. Erstens führte der Wettbewerb um die Aufnahme von Probanden zwischen den einzelnen arzneimittelbasierten Registern zu Schwierigkeiten bei der Rekrutierung einer angemessenen Anzahl von Vergleichspatienten. Zweitens machten dynamische und komplexe Medikamentenverläufe die Zuordnung von Patienten zu einem einzigen Register unplausibel. Darüber hinaus waren die Stichprobengrößen und die Dauer der Längsschnittuntersuchungen in den bestehenden arzneimittelbasierten Registern im Allgemeinen zu gering, um seltene, aber wichtige Ereignisse zu erkennen.
Das CARRA-Register verfolgt mehrere sekundäre Ziele, darunter die Dokumentation des klinischen Verlaufs und der medikamentösen Behandlungsmuster der Patienten im Laufe der Zeit, die Bewertung der klinischen Ergebnisse (einschließlich der von den Patienten gemeldeten Ergebnisse) im Zusammenhang mit der Verwendung von Therapeutika und die Bewertung anderer Faktoren als der medikamentösen Behandlung, die mit bestimmten Krankheitsfolgen in Verbindung stehen. Die Ergänzung der Registerdatenerfassung durch eine gezielte Bioprobensammlung wird translationale Studien zur Krankheitspathogenese und zum Ansprechen auf die Therapie ermöglichen.
Klinische Standorte
Die Standorte des CARRA-Registers bestehen aus Praxen für pädiatrische Rheumatologie, in denen mindestens ein aktiver pädiatrischer Rheumatologe Mitglied der CARRA ist und die sich in den Vereinigten Staaten und Kanada befinden.
Aufnahmeverfahren
Potenzielle Teilnehmer werden von aktivierten klinischen Standorten des CARRA-Registers rekrutiert. Die allgemeinen Einschlusskriterien für das CARRA-Register sind einfach: Beginn einer rheumatischen Erkrankung vor dem Alter von 19 Jahren (16 Jahre bei JIA) und ein aktuelles Alter von weniger als 21 Jahren. Aufgrund von Ressourcenbeschränkungen wurden jedoch zunächst nur Kinder mit diagnostizierter JIA in das Register aufgenommen. Um Kohortenstudien innerhalb der Datenbank des Registers zu erleichtern, wurden außerdem bevorzugt Kinder aufgenommen, die in den letzten sechs Monaten neu diagnostiziert worden waren oder bei denen eine Therapie mit Methotrexat oder einem Biologikum neu begonnen hatte (durch Zahlungen pro Patient an die Standorte). In jüngerer Zeit wurden auch Kinder mit systemischer JIA oder mit einer Vorgeschichte von Arthritis in 5 oder mehr kumulativen Gelenken bevorzugt in die Studie aufgenommen. Die Aufnahme von Kindern mit SLE begann im März 2017, und die Aufnahme von Kindern mit JDM und lokalisierter Sklerodermie und systemischer Sklerose wird im Laufe des Jahres 2017 erwartet.
Das Register wurde vom Duke University Institutional Review Board (IRB) genehmigt, und jeder teilnehmende Standort erhielt die Genehmigung des IRB vor Ort. Vierzehn Standorte nutzen ein unabhängiges IRB-Modell, bei dem ihr lokales IRB die Prüfung an das IRB der Duke University abgegeben hat. Patienten, die für eine Teilnahme in Frage kommen, werden von den Prüfärzten und Forschungskoordinatoren vor Ort auf die übliche Weise in die Teilnahme eingewilligt. Ab 2017 besteht die Möglichkeit der elektronischen Einwilligung über ein interaktives Tablet-Gerät. Die Teilnehmer des Registers erklären sich bereit, bei jedem Besuch des Registers Patienten-/Elternberichte vorzulegen und telefonisch kontaktiert zu werden, wenn sie die reguläre medizinische Versorgung an einem CARRA-Registerstandort beenden (z. B. bei einem Wechsel zu einem rheumatologischen Anbieter für Erwachsene). Zuvor gesammelte Daten von ehemaligen Registerteilnehmern können mit den Daten des neuen CARRA-Registers verknüpft werden, indem die vom Standort zur Verfügung gestellte Identifikationsnummer des CARRA-Altregisters verwendet wird. Die Teilnehmer stimmen auch einer möglichen Verknüpfung ihrer Daten mit externen Datenquellen (z. B. Krebsregistern) unter Wahrung ihrer persönlichen Identität zu. Das CARRA-Register unterhält zu diesem Zweck zwei Datenbanken: eine mit einem begrenzten Forschungsdatensatz, der autorisierten Forschern zur Verfügung steht, und eine zweite, separate Datenbank mit persönlichen Identifikatoren und Kontaktinformationen, die nur von der Website eines einwilligenden Teilnehmers und den Mitarbeitern des zentralen Datenkoordinierungs-Callcenters eingesehen werden kann. Diese Regelung bietet einen vom IRB genehmigten Puffer zwischen Daten für die Forschung und Daten für den Teilnehmerkontakt. Die Teilnehmer haben auch die Möglichkeit, der künftigen Sammlung von Bioproben zuzustimmen.
Datenerhebung
Daten werden im Rahmen der klinischen Routineversorgung gesammelt, können aber derzeit nicht direkt aus einer elektronischen Gesundheitsakte hochgeladen werden. CARRA bezahlt die Einrichtungen für jeden Besuch mit vollständiger Dateneingabe, und die meisten Einrichtungen beschäftigen einen Forschungskoordinator. In Tabelle 1 sind die Basisdaten aufgeführt, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie erhoben werden. Dieselben Datenelemente werden bei den nachfolgenden Nachuntersuchungen, die im Rahmen der klinischen Routine etwa alle 6 Monate stattfinden, erhoben oder aktualisiert. Die Follow-up-Daten werden auch bei Beginn der Behandlung mit Methotrexat oder einem Biologikum erhoben, unabhängig davon, ob dies bei einer routinemäßigen 6-monatigen Nachuntersuchung geschieht. Es gibt erhebliche Überschneidungen zwischen den Datenelementen des aktuellen Registers und den Datenelementen des Legacy-Registers; allerdings werden im aktuellen Register zusätzlich Laborergebnisse, detaillierte Informationen über die Medikamenteneinnahme, zusätzliche klinische Bewertungen und mehr von den Patienten berichtete Ergebnisse erfasst. Genaue Angaben zu den Datenelementen kann CARRA potenziellen Kooperationspartnern auf Anfrage zur Verfügung stellen. Wie in Tabelle 1 dargestellt, können mehrere abgeleitete Messgrößen, einschließlich des American College of Rheumatology (ACR) Pediatric Response and Disease Flare , des Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS) und der vorläufigen ACR-Definition der inaktiven Erkrankung, aus den bei jedem Registerbesuch erfassten Daten ermittelt werden.
Zusätzlich zu den standardmäßigen klinischen Messwerten und der bei jeder Nachuntersuchung erhobenen Anamnese sammelt das CARRA-Register systematisch Daten über Sicherheitsereignisse, insbesondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) und Ereignisse von besonderem Interesse (ESI). SAEs werden nach den von der FDA und anderen Organisationen verwendeten Standardkriterien definiert. ESI sind protokolldefinierte, vorab spezifizierte Ereignisse, die aufgrund eines möglichen Zusammenhangs mit neueren therapeutischen Wirkstoffen von besonderem Interesse sind, aber möglicherweise nicht der Definition eines SAE entsprechen. Beispiele für ESI sind Optikusneuritis und Tuberkulose. Daten über Sicherheitsereignisse werden gemeldet, sobald sie von den Prüfärzten des CARRA-Registers entdeckt werden, unabhängig davon, wie viel Zeit seit der letzten Dateneingabe verstrichen ist. Die Daten werden anhand eines Standardformulars eingegeben, das detaillierte Informationen über den Beginn des Ereignisses, diagnostische Untersuchungen, die Behandlung und das Ergebnis des Ereignisses sowie die zuletzt eingenommenen Medikamente enthält. MedDRA-Codes werden allen SAE und ESI zentral im Datenkoordinierungszentrum von klinischen Kodierungsspezialisten zugewiesen. Zusätzliche Dokumentationen von Sicherheitsereignissen, wie z. B. Krankenhausentlassungsberichte oder Pathologieberichte, werden eingeholt, um die Spezifität und Genauigkeit der identifizierten seltenen Sicherheitsereignisse zu erhöhen.
Patient reported outcomes
Die Bedeutung der von den Patienten berichteten Ergebnisse (PROs) als wertvolle Studienendpunkte wird zunehmend anerkannt. Wie in Tabelle 1 dargestellt, sammelt das CARRA-Register Krankheitseinschätzungen von Patienten und/oder Elternvertretern sowie relevante PROMIS®-Messungen, wie z. B. die pädiatrische globale Gesundheitsmessung (PGH-7). Die elektronische Erfassung von PROs wurde 2017 an den Registerstandorten unter Verwendung von Tablet-Geräten eingeführt, wobei die Forschungsteilnehmer die Möglichkeit haben, PROs auch zwischen den klinischen Begegnungen elektronisch über ihr eigenes mobiles Gerät zu Hause einzureichen.
Als Mitgliedsorganisation des von PCORI finanzierten „Patients, Advocates and Rheumatology Teams Network for Research and Service“ (PARTNERS) Consortium Patient-Powered Research Network unterstützt das CARRA-Register die erneute Kontaktaufnahme mit Registerteilnehmern zur Erfassung neuer und/oder nachfolgender PROs. PARTNERS nutzt die Informatikinfrastruktur des Registers auch, um PRO-Daten und damit verbundene phänotypische Daten zu speichern, die von anderen PARTNERS-Organisationen beigesteuert wurden, und macht diese Daten so für gleichzeitige, föderierte Abfragen über alle beigesteuerten Datenquellen hinweg verfügbar.
Dateneingabe und -validierung
Das Datenkoordinationszentrum des Registers ist das Duke Clinical Research Institute (DCRI). Das DCRI-Personal hat alle klinischen Einrichtungen in der angemessenen Vorgehensweise bei der Datenerfassung gemäß den Standardbetriebsverfahren geschult. Die Daten werden über eine webbasierte Schnittstelle mit programmierten Validitäts- und Konsistenzprüfungen eingegeben. Wenn anschließend unvollständige oder ungenaue Daten festgestellt werden, werden Anfragen zur Klärung der Daten an die Standorte geschickt, bis die Probleme gelöst sind und alle erforderlichen Daten vollständig sind. Um die vollständige Einhaltung der FDA-Vorschriften für die zulässige Verwendung elektronischer Aufzeichnungen für klinische Studien (d. h. 21 CFR Part 11) zu gewährleisten, werden detaillierte Prüfpfade für alle relevanten Einträge oder nachträglichen Überarbeitungen von Daten geführt.
Langfristige Nachbeobachtung
Das CARRA-Register beabsichtigt, für jeden eingeschriebenen Patienten Daten für mindestens 10 Jahre zu sammeln. Die Teilnehmer tragen so lange zu den Daten an einem CARRA-Registerstandort bei, wie sie dort betreut werden. Wenn eingeschriebene Patienten die Betreuung an einem Registerstandort beenden (z. B. aufgrund eines geografischen Umzugs oder des Ausscheidens aus der pädiatrischen Versorgung), wird ihre weitere Betreuung an ein zentrales Register-Callcenter am DCRI übertragen, um die Möglichkeit zu maximieren, den langfristigen Kontakt und die Längsschnittdatenerfassung für jeden Teilnehmer aufrechtzuerhalten. Das Telefon-Callcenter kontaktiert jeden Teilnehmer individuell und sammelt weiterhin die von den Patienten gemeldeten Daten über Medikamenteneinnahme, Krankheitsaktivität, PROs und Sicherheitsereignisse. Dieser Ansatz hat sich in anderen großen Langzeitbeobachtungsstudien des DCRI bewährt.
Pharmakoüberwachungsstudien
CARRA Inc. hat als Sponsor des CARRA-Registers Vereinbarungen mit pharmazeutischen Unternehmen getroffen, um klinische Datensätze zusammenzustellen, die geeignet sind, Sicherheitssignale für die Pharmakoüberwachung zu erkennen und gleichzeitig die Verpflichtungen und Anforderungen der Zulassungsbehörden wie der FDA nach der Markteinführung zu erfüllen. Derzeit hat CARRA aktive Vereinbarungen zur Untersuchung der Sicherheit von Canakinumab (Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz) bei Kindern mit systemischer JIA und von Tocilizumab (Roche Pharmaceuticals, Basel, Schweiz) bei Kindern mit polyartikulärem Verlauf der JIA. CARRA behält das Eigentum an allen Daten des Registers sowie die volle wissenschaftliche Unabhängigkeit und das Recht zur Veröffentlichung.
Teilstudien
Eines der Organisationsprinzipien des CARRA-Registers war die Möglichkeit, neue, modulare Teilstudien, die auf der bestehenden Infrastruktur des Registers aufbauen, leicht hinzuzufügen. Mit finanzieller Unterstützung des NIAMS/NIH wurden mehrere krankheitsspezifische Konsensbehandlungspläne (Consensus Treatment Plans, CTPs) entwickelt, standardisiert und zeitgleich mit der Gründung des CARRA-Legacy-Registers veröffentlicht. Nach dem Erfolg der von der Arthritis Foundation finanzierten Pilotstudie zu den systemischen JIA-CTPs erhielt Genentech die Finanzierung für die Durchführung einer umfassenden Studie mit dem Titel „First-line Options for Systemic JIA Treatment (FROST)“, und die Rekrutierung begann 2016. Eine ähnlich konzipierte Studie zu den polyartikulären JIA-CTPs mit dem Titel „Start Time Optimization in Polyarticular JIA (STOP-JIA)“, die vom PCORI finanziert wird, nimmt derzeit Teilnehmer auf. Die begleitende Bioprobensammlung für translationale Studien wurde für beide Studien unabhängig finanziert: STOP-JIA von der Arthritis Foundation und CARRA; und FROST von der Systemic JIA Foundation. Unabhängig von den CTP-basierten Studien wurde eine modulare Studie zur Pilotierung der Rücksendung von Forschungsergebnissen an Patienten abgeschlossen (NIH/NLM), und eine neue Studie zur Validierung von PROs bei Kindern mit JIA und SLE im Kindesalter (NIH/NIAMS) ist in Arbeit. Diese Studien sind die ersten von vielen modularen Beobachtungsstudien, die für das CARRA-Register vorgesehen sind.
Interventionelle Studien
Interventionelle Studien, die die Infrastruktur des CARRA-Registers nutzen und das CARRA-Register für die Datenerfassung verwenden, sind in der Entwicklung. Es könnten sowohl Erklärungs-/Wirksamkeitsstudien (z. B. placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie) als auch pragmatische/Wirksamkeitsstudien (z. B. große cluster-randomisierte Studie mit zwei Behandlungsstandards) einbezogen werden. Zusätzlich zu den Effizienzvorteilen, die die Infrastruktur des Registers bietet, gibt es weitere potenzielle Vorteile der Durchführung von Interventionsstudien an einer Untergruppe der im Register erfassten Patienten. Der Krankheitsverlauf und die Ergebnisse von Patienten, die die Einschlusskriterien der Interventionsstudie erfüllen, aber nicht in die Teilstudie aufgenommen wurden, können im Register beobachtet werden, was einen Einblick in die externe Validität und Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse der Interventionsstudie ermöglicht. Außerdem werden die Probanden der Interventionsstudie nach Abschluss der Studie im Register verbleiben, was die Bewertung der langfristigen Auswirkungen der Intervention erheblich erleichtert.
Bioprobensammlung
Bioproben werden zunächst von Patienten gesammelt, die an finanzierten Teilstudien teilnehmen, um spezifische translationale Studienziele zu untersuchen; Plasma, Serum, Vollblut und RNA werden derzeit für die STOP-JIA- und FROST-CTP-Studien gesammelt. Zu den künftigen Zielen gehören die Sammlung von Bioproben von allen Registry-Teilnehmern und die Einrichtung eines CARRA-Biorepository, um die Proben den Forschern zur Verfügung zu stellen.
Datenaustausch
Das CARRA Registry nutzt eine Dateninfrastruktur, die jedem teilnehmenden Standort vollen Zugang zu allen Daten bietet, die seine Forscher zum Netzwerk beisteuern, sowie die Möglichkeit für jeden Registry-Prüfer, de-identifizierte, aggregierte Abfragen von Daten durchzuführen, die in allen Netzwerk-Standorten untergebracht sind. Darüber hinaus ist der Datenzugriff gestaffelt, so dass autorisierte Prüfer die Ergebnisse mehrerer CARRA-Studien und Datenquellen im Laufe der Zeit abfragen können, wobei die Patientenidentifikatoren entsprechend den Berechtigungen der Prüfer gefiltert werden. Spezifische Abfragen können umfassende Längsschnittdaten über Personen liefern, die an verschiedenen Studien teilgenommen haben.
CARRA hat standardisierte Richtlinien für die gemeinsame Nutzung von Daten und Bioproben formuliert (https://carragroup.org/policies_templates) und eine Online-Plattform eingerichtet, über die Prüfer ihre Anträge auf gemeinsame Nutzung von Daten und Bioproben stellen und den Fortschritt verfolgen können. Die bestehenden Richtlinien für die gemeinsame Nutzung von Daten sind auf einen breiten Zugang zu Daten ausgelegt und bieten gleichzeitig formale Mechanismen, die die Zusammenarbeit und nicht den Wettbewerb zwischen den Forschern fördern, die erfahrenen Forschern, Nachwuchswissenschaftlern und Stipendiaten die Möglichkeit geben, ihre Forschungsinteressen zu verfolgen, und die den Datenzugang für aktive Mitarbeiter des Registers unabhängig von der Größe des Standorts priorisieren. Der Zugang zu Daten und Bioproben ist nicht auf CARRA-Registerstandorte beschränkt.
Finanzielle Unterstützung
Das CARRA-Register ist Eigentum der CARRA Inc. und wird von ihr unterstützt. Die Arthritis Foundation unterstützt CARRA Inc. finanziell, einschließlich erheblicher Mittel für den Betrieb des CARRA-Registers. CARRA Inc. erhält Gelder von pharmazeutischen Unternehmen im Austausch für den Zugang zu vordefinierten Datensätzen zur Sicherheitsüberwachung nach der Markteinführung. Unabhängige Finanzmittel für andere Studien und Unterstudien des Registers tragen zur Deckung der allgemeinen Infrastrukturkosten des Registers bei.
Führung
Das CARRA-Register wird von einem Exekutivkomitee (Vorsitzender, stellvertretender Vorsitzender, wissenschaftlicher Direktor, CARRA-Manager für Forschungsbetrieb und DCRI-Projektleiter) geleitet, das von CARRA ein Gehalt erhält. Um Fachwissen in den operativen und wissenschaftlichen Aspekten des Registers zu entwickeln und die Nachfolgeplanung zu erleichtern, sponsert CARRA einjährige Forschungspraktika im Register für pädiatrische Rheumatologen, die ihre klinische Ausbildung abgeschlossen haben.