Mitte der 90er Jahre führte Beutler in Zusammenarbeit mit Jack Sipe, einem Neurologen bei Scripps, mehrere klinische Studien durch, um den Nutzen von Cladribin bei Multipler Sklerose zu untersuchen, der auf der immunsuppressiven Wirkung des Medikaments beruhte. Sipes Einblick in die MS und Beutlers Interesse an MS aufgrund der Erkrankung seiner Schwester führten zu einer sehr produktiven Zusammenarbeit:17 Ortho-Clinical, eine Tochtergesellschaft von J&J, reichte 1997 einen Zulassungsantrag für Cladribin zur Behandlung von MS ein, zog ihn jedoch Ende der 90er Jahre zurück, nachdem Gespräche mit der FDA ergeben hatten, dass mehr klinische Daten benötigt würden.
Ivax erwarb im Jahr 2000 von Scripps die Rechte für die orale Verabreichung von Cladribin zur Behandlung von MS und ging 2002 eine Partnerschaft mit Serono ein. Ivax wurde 2006 von Teva übernommen, und Merck KGaA erwarb 2006 die Kontrolle über das Arzneimittelgeschäft von Serono.
Eine orale Formulierung des Medikaments mit Cyclodextrin wurde entwickelt:16 und Ivax und Serono und dann Merck KGaA führten mehrere klinische Studien durch. Die Merck KGaA reichte 2009 einen Antrag bei der Europäischen Arzneimittelagentur ein, der 2010 abgelehnt wurde, und ein Einspruch wurde 2011 abgelehnt:4-5 Ebenso wurde die NDA der Merck KGaA bei der FDA im Jahr 2011 abgelehnt. Die Bedenken waren, dass mehrere Krebsfälle aufgetreten waren und das Verhältnis von Nutzen und Schaden für die Regulierungsbehörden nicht klar war.:54-55 Die Misserfolge bei der FDA und der EMA waren ein Schlag für die Merck KGaA und gehörten zu einer Reihe von Ereignissen, die zu einer Umstrukturierung, Entlassungen und der Schließung des Schweizer Standorts führten, aus dem Serono hervorgegangen war. Zum Zeitpunkt der Ablehnung liefen jedoch noch mehrere klinische MS-Studien, und Merck KGaA verpflichtete sich, diese abzuschließen. Eine Metaanalyse der Daten aus den klinischen Studien ergab, dass Cladiribin bei den in den klinischen Studien verwendeten Dosen das Krebsrisiko nicht erhöht.
Im Jahr 2015 kündigte die Merck KGaA an, dass sie mit den Daten aus den abgeschlossenen klinischen Studien erneut eine Zulassung beantragen würde, und 2016 nahm die EMA ihren Antrag zur Prüfung an. Am 22. Juni 2017 gab der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA eine positive Stellungnahme ab und empfahl die Erteilung einer Zulassung für die Behandlung schubförmiger Formen der Multiplen Sklerose.
Nach all diesen Problemen wurde es schließlich im August 2017 in Europa für hochaktive RRMS zugelassen.
WirksamkeitEdit
Cladribin ist eine wirksame Behandlung für schubförmig remittierende MS, mit einer Verringerung der jährlichen Schubrate um 54,5 %. Diese Wirkung kann bis zu 4 Jahre nach der Erstbehandlung anhalten, auch wenn keine weiteren Dosen verabreicht werden. Cladribin gilt daher als hochwirksame Immunrekonstitutionstherapie bei MS. Ähnlich wie Alemtuzumab wird Cladribin in zwei Kursen im Abstand von etwa einem Jahr verabreicht. Jeder Kurs besteht aus einer auf dem Körpergewicht basierenden Dosis, die im ersten Monat über fünf Tage verabreicht wird, gefolgt von einer zweiten Dosis von weiteren 4-5 Tabletten im folgenden Monat. Während dieser Zeit und nach der letzten Dosis werden die Patienten auf unerwünschte Wirkungen und Anzeichen eines Rückfalls überwacht.
SicherheitBearbeiten
Im Vergleich zu Alemtuzumab ist Cladribin mit einer geringeren Rate schwerer Lymphopenien verbunden. Da es sich bei Cladribin nicht um eine rekombinante biologische Therapie handelt, ist es nicht mit der Entwicklung von Antikörpern gegen das Arzneimittel verbunden, die die Wirksamkeit künftiger Dosen verringern könnten. Im Gegensatz zu Alemtuzumab wird Cladribin auch nicht mit sekundärer Autoimmunität in Verbindung gebracht.
Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Cladribin selektiver auf B-Zellen abzielt. Im Gegensatz zu Alemtuzumab führt Cladribin nicht zu einer raschen Wiederbesiedlung des B-Zellen-Pools im peripheren Blut, der dann die ursprüngliche Zahl um bis zu 30 % „übersteigt“. Stattdessen vermehren sich die B-Zellen langsamer und erreichen nach einem Jahr eine nahezu normale Gesamtzahl an B-Zellen. Dieses Phänomen und die relative Sparsamkeit der T-Zellen, von denen einige für die Regulierung des Systems gegen andere Autoimmunreaktionen wichtig sein könnten, erklären vermutlich das Fehlen einer sekundären Autoimmunität.
Einsatz in der klinischen PraxisBearbeiten
Die Entscheidung, mit Cladribin bei MS zu beginnen, hängt vom Grad der Krankheitsaktivität (gemessen an der Anzahl der Schübe im letzten Jahr und den T1-Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT), dem Versagen früherer krankheitsmodifizierender Therapien, den potenziellen Risiken und Vorteilen und der Wahl des Patienten ab.
Im Vereinigten Königreich empfiehlt das National Institute for Clinical Excellence (NICE) Cladribin für die Behandlung hochaktiver RRMS bei Erwachsenen, wenn die Betroffenen „sich rasch entwickelnde schwere schubförmig remittierende Multiple Sklerose, d. h. mindestens zwei Schübe im letzten Jahr und mindestens eine T1-Gadolinium-anreichernde Läsion bei der MRT-Basisuntersuchung“ oder „schubförmig remittierende Multiple Sklerose, die unzureichend auf die Behandlung mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie angesprochen hat, definiert als ein Schub im letzten Jahr und MRT-Nachweis von Krankheitsaktivität.“
Menschen mit MS benötigen eine Beratung über den beabsichtigten Nutzen von Cladribin bei der Verringerung des Risikos eines Rückfalls und des Fortschreitens der Krankheit gegenüber dem Risiko unerwünschter Wirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und leichten bis mittelschweren Infektionen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen auch darüber aufgeklärt werden, dass sie während der Einnahme von Cladribin nicht schwanger werden sollten, da das Risiko einer Schädigung des Fötus besteht.
Cladribin wird als orales 10-mg-Präparat Mavenclad in Form von zwei Tablettenkuren im Abstand von etwa einem Jahr verabreicht. Jeder Kurs besteht aus vier bis fünf Behandlungstagen im ersten Monat, gefolgt von weiteren vier bis fünf Behandlungstagen im zweiten Monat. Die empfohlene Dosis von Mavenclad beträgt 3,5 mg/kg über einen Zeitraum von zwei Jahren, die in zwei Behandlungszyklen von 1,75 mg/kg/Jahr verabreicht werden. Daher hängt die Anzahl der Tabletten, die an jedem Behandlungstag verabreicht werden, vom Gewicht der Person ab.
Nach der Behandlung werden MS-Patienten durch regelmäßige Blutuntersuchungen überwacht, wobei insbesondere die Anzahl der weißen Blutkörperchen und die Leberfunktion untersucht werden. Die Patienten sollten regelmäßig von ihrem behandelnden Neurologen überwacht werden, um die Wirksamkeit zu beurteilen, und sie sollten in der Lage sein, sich im Falle von Nebenwirkungen oder Rückfällen an ihren MS-Dienst zu wenden. Wenn die Patienten jedoch nicht ansprechen, kann auf andere hochwirksame krankheitsmodifizierende Therapien wie Alemtuzumab, Fingolimod oder Natalizumab umgestellt werden.