30. April 2019. Verwandt: Konferenzberichte, Behandlungsstrategien, HIV-Prävention und -Übertragung, Heilungsforschung.
Simon Collins, HIV i-Base
In den letzten Jahren wurde die potenzielle Rolle von breit neutralisierenden monoklonalen Antikörpern (bNAbs) erforscht, die für die Prävention (als PrEP und zur Verhinderung der vertikalen Übertragung), für die Behandlung (auf der Grundlage der direkten antiviralen Wirkung) und als Teil einer Strategie zur Heilung (durch Aufrechterhaltung einer nicht nachweisbaren Viruslast ohne ART) eingesetzt werden.
Geschichtliche Entwicklung
Sehr viele Studien auf der CROI konzentrierten sich auf bNAbs, darunter ein hervorragender Eröffnungsplenarvortrag von Michel Nussensweig von der Rockefeller University, New York, der sich mit der Entdeckung und Entwicklung von breit neutralisierenden HIV-Antikörpern befasste.
Dieser Vortrag enthielt einen Überblick über die rasanten Entwicklungen auf diesem Gebiet und die Auswirkungen auf die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs. Obwohl viele der aktuellen Antikörper relativ neue Substanzen sind, ist seit vielen Jahren bekannt, dass 5-10% der HIV-Positiven auf natürliche Weise breit neutralisierende Antikörper entwickeln – obwohl es Wissenschaftlern erst kürzlich gelungen ist, diese im Labor zu isolieren. Außerdem ist die Entwicklung dieser Reaktionen ein ungewöhnlicher Prozess, der bei denjenigen, die sie entwickeln, in der Regel 2 bis 3 Jahre dauert.
Die Rockefeller-Gruppe und ihre Mitarbeiter versuchten, die B-Lymphozyten zu finden, die bNAbs produzieren, und entwickelten neue Methoden zum Klonen von Antikörpern. Zusammen mit anderen Gruppen entdeckten sie, dass das Spektrum der Antikörperreaktionen breiter ist als bisher angenommen und dass es auch mehrere mögliche Bindungsstellen auf dem HIV-Hüllprotein gibt (zusätzlich zur CD4-Bindungsstelle). Sie erkannten auch, dass HIV-bNAbs infolge mehrfacher, wiederholter Interaktionen zwischen dem Antikörpersystem und dem Virus im Laufe der Zeit stark mutiert sind – und dass ein erfolgreicher HIV-Impfstoff daher diesen mehrstufigen Prozess widerspiegeln muss, was nun in einem Mausmodell erreicht wurde. Dies zeigt zwar den Nachweis des Konzepts in einem einfachen, konstruierten Immunsystem, ist aber ganz anders als die Übertragung auf die Komplexität des menschlichen Immunsystems.
Auch wenn bNAbs oft sehr teuer sind (>100.000 $), ist ihre Wirksamkeit bei Krebs für HIV von großer Bedeutung: sie bewirken sowohl eine direkte Bekämpfung der Krankheit als auch die Einbindung des Immunsystems, wobei die Immunität des Wirts den Krebs dann ausrottet.
3BNC117 und 10-1074
Zwei bNAbs befinden sich derzeit an der Rockefeller University in fortgeschrittener Entwicklung: 3BNC117, das auf die CD4-Bindungsstelle abzielt, und 10-1074, das auf die Basis der V3-Schleife des HIV-Hüllproteins abzielt. Die klinische Erfahrung umfasst Ergebnisse bei mehr als 200 Personen, ohne dass es Anzeichen für ernsthafte Sicherheitsbedenken gab.
Die Gruppe konzentriert sich auf das Potenzial für eine mehrfache Verwendung – einschließlich passivem Schutz; eine Art PrEP, PEP, als alternative antivirale Behandlung zu ART bei chronischer Infektion und für die HIV-Eradikation.
In einer Makakenstudie, bei der die Tiere drei Tage nach der Infektion mit bNAbs behandelt wurden, beobachteten die Forscher eine anhaltende Periode nicht nachweisbarer HIV-Viruslast und dass die wieder ansteigende Virämie beim Abklingen der Antikörperspiegel nach 50-100 Tagen geringer war als bei der Serokonversion. Ungewöhnlicherweise ging dann bei etwa der Hälfte der Tiere (6/13) die Viruslast ohne weitere bNAb-Exposition wieder auf nicht nachweisbare Werte zurück. 4/13 verhielten sich wie Elitetiere und 3/13 wie Kontrolltiere.
Die Behandlung der 6/13 Tiere mit Anti-CD8-Antikörpern führte dazu, dass sie alle virämisch wurden – man geht davon aus, dass es sich um eine krebsähnliche Reaktion handelt, bei der die Antikörper und das Virus Komplexe bilden, die den Patienten immunisieren; dies zeigt, dass die Viruskontrolle offenbar durch CD8-Zellen vermittelt wird.
Das Potenzial von bNAb-Verbindungen wird nach Breite und Wirksamkeit eingestuft, aber auch die Halbwertszeit dieser Verbindungen ist von entscheidender Bedeutung, da sie bestimmt, wie häufig die Behandlungen verabreicht werden müssen, und sie kann durch Änderung der Struktur der Antikörper (z. B. durch Anpassung zur Verwendung der LS-Mutation) verlängert werden.
In Humanstudien reduzierte eine einzelne Injektion von 3BNC117 oder 10-1074 die mittlere Viruslast um etwa 1,5 log Kopien/ml (Bereich: 0,8 bis 2,5), die nach vier Wochen wieder auf das Ausgangsniveau zurückkehrte, allerdings mit einer ausgewählten Resistenz. Da jedoch jeder dieser Wirkstoffe eine andere Bindungsstelle nutzt, sind die Viren nicht kreuzresistent.
In einer Phase-1b-Studie verlängerte die Kombination beider Antikörper bei neun Patienten mit HIV-Reservoiren, die sowohl für 3BNC117 als auch für 10-1074 empfindlich sind, die Zeit bis zum Wiederanstieg der Viruslast nach Absetzen der ART auf etwa 15 Wochen nach der letzten Behandlung. Im Rahmen dieser Studie wurde der kombinierte Antikörper dreimal verabreicht und führte zu drei verschiedenen Reaktionsmustern.
Bei 4/9 Teilnehmern stieg die Viruslast mit Resistenz gegen den Antikörper mit der längeren Halbwertszeit (10-1074) wieder an, sobald die Plasmakonzentrationen von 3BNC117 unter 10 ug/ml fielen und die Monotherapie ihre Wirkung verlor. Bei 3/9 Teilnehmern stieg die Viruslast erst wieder an, nachdem beide Antikörper unter die Nachweisgrenze gefallen waren. Schließlich blieben 2/9 Teilnehmer viel länger nicht nachweisbar: bei einem kam es nach einem Jahr zu einem Wiederanstieg, und der andere ist immer noch virusunterdrückt.
Beide dieser Teilnehmer wurden innerhalb von sechs Monaten nach der Infektion behandelt, und sie haben eine starke Immunantwort auf fast jedes getestete Antigen hervorgerufen, sowohl bei CD4- als auch bei CD8-Antworten.
In laufenden Studien werden jetzt lang wirkende LS-Versionen dieser Antikörper verwendet, die, zum Beispiel für 10-1074-LS, bei einer subkutanen Dosis von 1 ml die Werte mehr als drei Monate lang über dem therapeutischen Grenzwert von 10 ug/ml halten und bei einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg wesentlich länger (weit über ein Jahr).
Eine britische Studie mit diesen Verbindungen ist derzeit in Planung.
bNAbs als Prävention: Penisgewebe und intravenöse Exposition
In einer mündlichen Zusammenfassung präsentierte David Garber vom US CDC die Ergebnisse einer einmaligen subkutanen Injektion von 10-1074 allein oder in Kombination mit 3BNC117 (jeweils 10 mg bNAb/kg) in einer Makakenstudie mit bNAbs als PrEP.
Obwohl sich die derzeitige PrEP-Forschung auf die Wirkstoffkonzentrationen im rektalen Gewebe oder im weiblichen Genitalgewebe konzentriert hat, gibt es nur wenige Daten über die Exposition auf anderen Wegen. Zwar kann die Wirksamkeit bei peniler Exposition aus anderen Studien zur sexuellen Exposition extrapoliert werden (Infektionen wurden bei guter Adhärenz nicht berichtet). Es gibt jedoch nur sehr begrenzte Daten über das Risiko der gemeinsamen Anwendung/Injektion von Medikamenten.
Beide Expositionsrisiken wurden in einer Makakenstudie verwendet, in der einzelne oder doppelte bNAbs verwendet wurden, um eine passive Immunisierung gegen HIV als PrEP zu erzeugen.
Makaken wurden dann wöchentlich über den Penis (Vorhautbeutel), die distale Harnröhre oder intravenös mit SHIV infiziert.
Bei sechs Tieren, denen nur 10-1074 verabreicht wurde, kam es im Vergleich zu 10 Placebo-Kontrolltieren zu einer signifikanten Verzögerung der Infektion, die im Median 15,5 (Bereich 5 bis 19) gegenüber 2.5 (Bereich 1 bis 12) Penis-Challenges, p=0,007).
In der dualen bNAb-Studie mit intravenöser SHIV-Exposition waren bei fünf aktiven Tieren im Median 5 Challenges (Bereich 4 bis 9) erforderlich, gegenüber nur einer einzigen Challenge (Bereich 1 bis 1) bei den beiden Kontrolltieren, p=0,014.
Keine der beiden Studien berichtete über Unterschiede in der viralen Kinetik zwischen den aktiven und den Kontrollgruppen nach dem SHIV-Erwerb, wenn diese über einen Zeitraum von etwa 11 Wochen verfolgt wurden.
PK-Ergebnisse berichteten über Durchbruchsinfektionen in Verbindung mit der Clearance der Antikörper. Der Schutz in der dualen bNAb-Gruppe war auf die längere Halbwertszeit von 10-1074 zurückzuführen.
Frühe Daten zu neuen trispezifischen bNAb
Wie oben erörtert, bedeutet die begrenzte Breite und Wirksamkeit selbst der vielversprechendsten bNAbs, dass sich schnell eine Resistenz entwickeln kann, wenn sie als Monotherapie eingesetzt werden, und dass dies auch bei dualen bNAb-Kombinationen bei Personen möglich ist, die zu Beginn eine geringere Empfindlichkeit gegenüber einem Wirkstoff aufweisen.
Vorläufige Ergebnisse wurden für ein trispezifisches bNAb in einer gemeinsamen Entwicklung des Impfstoff-Forschungszentrums am NIAID und Sanofi gezeigt, bei der ein einziges Molekül mit drei unabhängigen Hüllregionen interagieren konnte: der CD4-Bindungsstelle, MPER und der V1V2-Glykanstelle.
Die Kombinationspräparate weisen im Vergleich zum globalen Panel anderer bNAbs eine der größten Reichweiten und Potenzen auf. Dazu gehören beispielsweise eine größere Wirksamkeit im Vergleich zu VRC01, 10E8 und 3BNC117 und eine größere Breite im Vergleich zu PGT121, 3BNC117 und 10-1074 usw. mit einem geringeren viralen Ausbruch im Vergleich zu einzelnen bNAbs.
In einer SHIV-Makaken-Studie wurde eine antivirale Aktivität von bis zu 3 log Kopien/ml berichtet (Datenfolien wurden aus dem Webcast herausgenommen), wobei ein Rebound berichtet wurde, wenn die Antikörperspiegel unter die Mindestschwelle fielen. Klinische Studien am Menschen sind für später im Jahr 2019 geplant.
PGT121: Phase-1-Ergebnisse bei HIV-positiven Menschen
Über die Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit dem bNAb PGT121 wurde in der letzten Ausgabe des HTB ausführlich berichtet.
Bei therapienaiven Teilnehmern führte eine einmalige Infusion von PGT121 zu einer medianen Senkung der Viruslast von -1,7 log Kopien/ml bei Teilnehmern mit hoher Ausgangsviruslast, aber ein Durchbruch der bNAb-Resistenz trat auch bei der Anwendung als Monotherapie schnell ein.
Bei zwei Personen, die mit einer niedrigen Ausgangsviruslast (<400 Kopien/ml) begannen, sank die Viruslast durch eine einmalige Infusion auf ein nicht nachweisbares Niveau, wo sie ohne ART mindestens die nächsten sechs Monate blieb.
VRC01 als PrEP bei Erwachsenen und PEP bei Neugeborenen
Ein Workshop im Vorfeld der Konferenz wurde auch von Rosemarie Mason vom NIAID über die gezielte Isolierung monoklonaler Antikörper gehalten, einschließlich eines Überblicks über die laufenden internationalen Phase-2b-Studien zur antikörpervermittelten Prävention mit VRC01 (AMP). Dabei handelt es sich um doppelblinde, placebokontrollierte Studien (mit einer gewissen Erlaubnis zur Verwendung oraler PrEP), deren erste Ergebnisse noch in diesem Jahr vorliegen sollen.
Elizabeth McFarland von der University of Colerado und Kollegen stellten die Ergebnisse einer offenen pharmakokinetischen und Sicherheitsstudie vor, bei der die langwirksame subkutane Formulierung VRC01-LS bei 21 HIV-exponierten Neugeborenen eingesetzt wurde.
Wichtig ist, dass in dieser Studie mit Standorten in den USA, Simbabwe und Südafrika sowohl die Mütter als auch die Säuglinge mit ART behandelt wurden, um das Übertragungsrisiko zu minimieren.
Die pharmakokinetischen Ergebnisse zeigten schützende bNAbs-Spiegel, die für die Stillzeit ausreichend waren, ohne dass es zu ernsthaften Sicherheitsproblemen kam. Es gab keine HIV-Übertragungen.
Bemerkung
Die Erforschung von bNAb schließt die Erwartung ein, dass im Laufe der Zeit bessere, wirksamere Verbindungen entdeckt werden und dass diese eine breitere Abdeckung haben werden. Diese werden wiederum zu besseren bNAb-Kombinationen führen.
Als Krebsbehandlung sind bNAbs sehr teuer (bei einigen Indikationen über 100.000 £ pro Kurs), obwohl sie für häufigere Anwendungen deutlich billiger sind (~ 5000 £ für Morbus Crohn).
Obwohl diese Verbindungen in der Regel teure Arzneimittel sind, hängt dies sowohl von der Dosis als auch von der Anzahl der Personen ab, die sie wahrscheinlich verwenden werden, wobei der Prozess, den die Unternehmen zur Festlegung eines Arzneimittelpreises verwenden, wenig transparent ist. Letztlich ist der Arzneimittelpreis ein Artefakt des politischen Drucks, die Behandlung zugänglich zu machen.
Das Risiko der Entwicklung einer Resistenz gegen eine bNAb-Monotherapie – sobald die Konzentration eines bNAs bei signifikanter Virämie unter 10 ug/mL fällt – ist ein wichtiges Sicherheitsrisiko, das bei künftigen Studien berücksichtigt werden sollte. Es bleibt zu hoffen, dass dieses Risiko mit lang wirkenden Formulierungen der zweiten Generation überwunden werden kann.
Einige der potenziellen Einschränkungen der VRC01-Monotherapie, die Michel Nussenweig in seinem Vortrag hervorhob, waren bereits vor Beginn der AMP-Studien bekannt, so dass die Ergebnisse dieser PrEP-Studien mit Spannung erwartet werden.
Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Verweise auf das Programm und die Abstracts der Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4. bis 7. März 2019, Seattle.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Discovery and development of HIV broadly neutralizing antibodies. Opening session. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 März 2019, Seattle. Oral abstract 10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037 (webcast) - Nishimura Y et al. Early antibody therapy can induce long lasting immunity to SHIV. Nature 2017; 543(7646): 559-563. doi: 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. Kombinationstherapie mit Anti-HIV-1-Antikörpern erhält virale Suppression aufrecht. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Protection against penile or intravenous SHIV challenges by bNAb 10-1074 or 3BNC117. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 März 2019, Seattle. Oral abstract 100.
http://www.croiconference.org/sessions/protection-against-penile-or-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-or-3bnc117 (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/100 (webcast) - Pegu A et al. Potent antiviral activity of trispecific broadly neutralizing HIV antibodies. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 März 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 28 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/potent-antiviral-activity-trispecific-broadly-neutralizing-hiv-antibodies (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/28 (webcast) - Collins S. First phase 1 results from bNAb PGT121 in HIV positive people. HTB, 28. März 2019.
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http://www.croiconference.org/sessions/therapeutic-activity-pgt121-monoclonal-antibody-hiv-infected-adults (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Mehr bunte Immunologie: gezielte Isolierung von monoklonalen Antikörpern. CROI 2019 pre conference workshop. Abstract 5.
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http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)