Behandlungsresistente psychotische Symptome und das 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler) Deletionssyndrom: Fallbericht und Literaturübersicht

Frau A. A ist eine 44-jährige Frau europäischer Abstammung, die an unserer Genomstudie teilnahm, die sich auf Patienten mit chronischen psychotischen Symptomen konzentrierte, die auf ≥ 3 Versuche einer antipsychotischen Medikation mit angemessener Dosis und Dauer nicht ansprachen (d. h., behandlungsresistente psychotische Symptome, TRS)29. Diejenigen, die auch auf eine Behandlung mit Clozapin nicht ansprechen, werden als ultra-TRS bezeichnet30. Frau A. wurde für die Studie ausgewählt, weil sie mehrere atypische Merkmale aufwies, darunter psychotische Symptome, die in der Kindheit aufgetreten waren, und ultra-TRS. Alle Studienverfahren wurden vom Ausschuss für den Schutz von Menschen am Drexel University College of Medicine genehmigt, und Frau A gab eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Das Protokoll sah die Rückgabe der Ergebnisse und eine erneute Kontaktaufnahme mit der Versuchsperson vor. Alle Aspekte ihrer Teilnahme an dieser Studie wurden mit den behandelnden Psychiatern und der Patientenfürsprecherin besprochen.

Entwicklungs- und psychiatrische Vorgeschichte

Tabelle 1 gibt einen detaillierten Überblick über wichtige Lebensereignisse, die Entwicklung und den Krankheitsverlauf (basierend auf der Durchsicht umfangreicher medizinischer Unterlagen und Interviews mit dem Behandlungsteam und der biologischen Mutter). Die Mutter war zum Zeitpunkt der Entbindung primiparent und im späten Teenageralter. Sie leugnete den Konsum von Ethanol, Nikotin oder illegalen Drogen während der Schwangerschaft. Frau A wurde ohne Komplikationen geboren.

Frau A wies eine DD auf (z. B. Meilensteine des Gehens und Sprechens), hatte wiederkehrende schwere Wutanfälle, ausführliche Gespräche mit „imaginären Freunden“ und möglicherweise akustische Halluzinationen im Alter von 5 Jahren. Die Entwicklungs- und Verhaltensstörungen wurden immer deutlicher, als Frau A. in die Grundschule kam, was dazu führte, dass sie in einer Pflegefamilie und in einer Sonderschule untergebracht wurde. Im Alter von 9-12 Jahren war sie in einer staatlich geförderten Einrichtung für Kinder und Jugendliche untergebracht. In dieser Einrichtung wurde sie als leicht frustriert beschrieben, was zu Wutausbrüchen führte und sie oft auf das Niveau einer Dreijährigen zurückfallen ließ“. Die Krankenakte beschreibt „bizarre Kicheranfälle oder Geräusche wie Tiere“ und Visionen von Engeln, die „nette Dinge zu mir sagten“. Sie äußerte häufig Gedanken an Selbstmord, zeigte hochriskantes selbstverletzendes Verhalten und wurde häufig unter ihrem Bett gefunden, wo sie sich tot stellte.

Als die staatliche Einrichtung für Kinder und Jugendliche geschlossen wurde, kam sie in eine Pflegefamilie und wurde bis zu ihrem 18. Danach wurde sie in eine staatliche psychiatrische Langzeiteinrichtung für Erwachsene eingewiesen, wo sie von 18 bis 26 Jahren ununterbrochen untergebracht war. Aufgrund eines staatlichen Mandats zur Verkleinerung der Einrichtung wurde sie in eine kommunale Wohneinrichtung entlassen, wo sie von 26 bis 34 Jahren lebte. In dieser Zeit benötigte sie 18 psychiatrische Krankenhausaufenthalte und wurde schließlich in ein staatliches Krankenhaus eingewiesen, wo sie von 34 bis 44 Jahren ununterbrochen wohnte.

Anamnese

Frau A. erhielt im Alter von 7 Jahren erstmals Haloperidol (20 mg täglich). Vor ihrem 18. Lebensjahr war sie mit Haloperidol, Fluphenazin, Thioridazin, Thiothixen, Trifluoperazin, Chlorpromazin, Mesoridazin und Loxapin behandelt worden. Abbildung 1 fasst die Dauer und Dosierung der psychotropen Medikamente zusammen, die während längerer stationärer Krankenhausaufenthalte im Erwachsenenalter verschrieben wurden: Clozapin, drei andere atypische Antipsychotika, mehrere typische Antipsychotika, Lithium, vier Antikonvulsiva, fünf Antidepressiva und mehrere Anxiolytika. Im Alter von 35 Jahren wurde mit Clozapin begonnen, wobei die WBC- und ANC-Werte etwa drei Jahre lang stabil blieben, jedoch mit geringem bis gar keinem klinischen Nutzen. Im Alter von 38 Jahren wurde Clozapin aufgrund eines abrupten Rückgangs der absoluten Neutrophilenzahl (von 4,0 auf 2,3/mm3) abgesetzt, aber im Alter von 41 Jahren mit minimaler Wirksamkeit erfolgreich wieder aufgenommen. Die Polypharmazie mit steigender Dosierung brachte kaum einen eindeutigen klinischen Nutzen.

Medizinische/chirurgische Vorgeschichte

Diabetes mellitus Typ 2, Bluthochdruck, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, abhängiges Ödem, gastroösophageale Refluxkrankheit, Hypothyreose (in Remission), chronische Verstopfung, Pleuraerguss der rechten Lunge in der Vorgeschichte (behoben), akutes Nierenversagen aufgrund von Vancomycin- und Lithiumtoxizität; Operation zur Korrektur des Schielens.

Familienanamnese

Die Großmutter mütterlicherseits wurde mit Schizophrenie diagnostiziert und beging Selbstmord.

Laboruntersuchungen

Die Computertomographie des Kopfes ohne Kontrastmittel im Alter von 41 Jahren war unauffällig. Ein abnormales EEG wurde in ihren Aufzeichnungen erwähnt, aber es war kein Bericht verfügbar. Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, wurden die kognitiven Fähigkeiten von Frau A. im Alter von 6 bis 14 Jahren untersucht31 und es wurde eine ID mit einem IQ von 65 bis 75 auf der gesamten Skala dokumentiert. Wir untersuchten die kognitiven Fähigkeiten von Frau A. im Alter von 44 Jahren mit der Wechsler Adult Intelligence Scale III32 und stellten einen verbalen IQ von 62, einen Leistungs-IQ von 56 und einen Vollskalen-IQ von 61 fest (Tabelle S1). Diese Werte stehen im Einklang mit ID und scheinen im Laufe der Zeit annähernd stabil zu sein.

Physische Untersuchung

Frau A wurde von einem Verhaltensneurologen (ML) untersucht. Sie stellte sich als übergewichtige Frau mit glattem, hellem Haar, breitem Mund, schiefen Zähnen und Oberkieferprognathie vor und war leger und locker gekleidet. Sie war dem Untersucher gegenüber kooperativ und hatte ein kindliches Verhalten und einen kindlichen Affekt. Sie sprach beharrlich über das Essen, ihren Appetit und Magengeräusche und war mehrmals besorgt, dass sie eine Mahlzeit verpassen könnte. Sie sprach deutlich und ohne Dysarthrie und hielt guten Augenkontakt. Sie beschrieb ihre Stimmung als „ziemlich gut“. Gelegentlich starrte sie vor sich hin; es war nicht klar, ob es sich dabei um einen Verhaltensanfall, einen Abwesenheitsanfall oder um eine Reaktion auf innere Reize handelte. Sie verneinte auditive oder visuelle Halluzinationen.

Bei der Mini Mental Status Examination33 erzielte sie einen Wert von 25/30. Ihr Versuch, ein Zifferblatt zu zeichnen, zeigte eine mangelhafte Planung und falsch platzierte Zeiger. Sie war in der Lage, 2/5 der Emotionen in der Penn Facial Emotion Recognition Aufgabe richtig zu identifizieren34. Ihre Sprache war fließend und wies keine oberflächliche Legasthenie auf; sie zeigte jedoch Konkretheit und mangelnde Detailgenauigkeit, als sie ein gemeinsames Bild (ein Strandbild) beschrieb.

Die neurologische Untersuchung war unauffällig, mit Ausnahme eines leicht erhöhten Tonus mit Augmentation in den Handgelenken, lebhaften symmetrischen tiefen Sehnenreflexen mit stummer Planter-Reaktion und einem leichten Aktionstremor ohne Dysmetrie beim Finger-zu-Nase-Test. Sie hatte einen leicht breitbeinigen Gang, war nicht in der Lage, Tandem zu gehen, und hatte Schwierigkeiten, mit den Füßen dicht beieinander zu stehen.

Genetische Analysen

Genomische DNA wurde aus einer peripheren venösen Blutprobe extrahiert und genomweite SNP-Genotypen mit Hilfe des Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) gemäß Standardprotokollen gewonnen. Die CNVs wurden mit PennCNV35 ermittelt. Bei dieser Forschungsanalyse wurde eine große Ein-Kopie-Deletion mit hoher Wahrscheinlichkeit auf 15q11.2 identifiziert, einer Region, die stark mit dem Risiko für mehrere neurologische Entwicklungsstörungen verbunden ist. Das Vorhandensein einer klinisch bedeutsamen, seltenen pathogenen CNV wurde mit einem klinischen Agilent-Array für vergleichende Genom-Hybridisierung in einem CLIA-zertifizierten Labor (Allele Diagnostics, Spokane WA) bestätigt: eine Deletions-CNV auf chr15:22,82-23,09 Mb (hg19 Genom-Build), auch bekannt als 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler) Deletionssyndrom27,28. Zu den klinischen Merkmalen von Frau A., die mit denen des Burnside-Butler-Syndroms übereinstimmen, gehören eine verzögerte psychomotorische und sprachliche Entwicklung, ID, abnormes impulsives Verhalten (einschließlich Pica), psychotische Symptome und mögliche Krampfanfälle. Weitere Merkmale waren wiederkehrende Infektionen der oberen Atemwege, Strabismus und Zahnfehlstellungen. Bei CLIA-Tests wurde eine zusätzliche Variante von unklarer Bedeutung gefunden (698 kb Deletion auf 2q12.3 von chr2:108,54-109,24 Mb, hg19), die sechs proteinkodierende Gene enthält (SULT1C4, GCC2 und LIMS1 werden im Gehirn exprimiert, SLC5A7, SULT1C3 und SULT1C2 dagegen nicht). Keines dieser Gene wurde in den jüngsten seltenen CNV- oder genomweiten Assoziationsstudien mit einer psychiatrischen Störung in Verbindung gebracht.

Klinischer Verlauf

Unmittelbar vor der Teilnahme von Frau A. an der genetischen Studie begann ihr Behandlungsteam mit einer Neukonzeption ihrer Diagnose und Behandlung. In pharmakologischer Hinsicht bestand das Ziel der Therapie darin, unnötige Medikamente abzusetzen, die möglicherweise zur Verhaltensdysregulation oder Akathisie beigetragen hatten (d. h. Minimierung von Benzodiazepinen und typischen Antipsychotika). Sie schien von diesen Maßnahmen zu profitieren, konnte sich jedoch aufgrund von Unaufmerksamkeit, zwanghaften Gedanken und eingeschränkter kognitiver Verarbeitung nur teilweise auf die Verhaltensmaßnahmen einlassen. Sie erhielt einen Versuch mit einem Stimulans, das gut vertragen wurde und zu einer verbesserten Aufmerksamkeit führte. Wegen wiederholter prämenstrueller Stimmungsschwankungen wurde ihr ein orales Kontrazeptivum verabreicht, das nach ihrer und der Meinung des Personals Reizbarkeit und Ängstlichkeit verringerte.

Die verhaltenstherapeutischen Interventionen konzentrierten sich auf die Ziele, adaptive Fähigkeiten zu stärken, Frustration mit gestalttherapeutischen Techniken zu bewältigen und ein konsistentes Umfeld zu schaffen (scheinbar geringfügige Störungen ihres Tagesablaufs führten häufig zu Suizidalität und klinischer Verschlechterung). Frau A. nahm täglich Kontakt mit ihrem Betreuer auf, um eine therapeutische Allianz aufzubauen und grundlegende Bewältigungsstrategien zu festigen. Angesichts ihrer beträchtlichen Angst vor Veränderungen und ihrer Abhängigkeit von der 1:1-Beobachtung hielt man es für die beste Strategie, der Patientin zu erklären, dass es sich bei der 1:1-Behandlung um eine langfristige Intervention handele, an der sich wahrscheinlich über einen längeren Zeitraum nichts ändern werde. Die Therapie konzentrierte sich auf Strategien zur Stärkung der Unabhängigkeit, wie z. B. das Aufsuchen von Unterstützung, das Verbalisieren ihrer Schwierigkeiten und das Reflektieren über positive und negative Aspekte ihrer täglichen Aktivitäten. Die 1:1-Betreuung wurde schrittweise reduziert (z. B. Teilnahme an einer Gruppe oder Aktivität ohne die 1:1-Betreuer), gefolgt von einer Vergrößerung des Abstands zu den 1:1-Betreuern und dem Aufenthalt im Tagesraum ohne die Betreuer für immer kürzere Zeiträume. Obwohl es weiterhin Episoden emotionaler Ausbrüche gab (z. B. Schreien und Kopfstoßen, die zu einer 1:1-Beobachtung und Notfallmedikation führten), wurden diese stark abgeschwächt. Zum Zeitpunkt der Abfassung dieses Berichts nahm Frau A. regelmäßig an Gruppenfreizeiten teil, und die Entlassung aus dem Krankenhaus war in Planung.

Mit Frau A.s Einverständnis wurde das Behandlungsteam über die Deletion 15q11.2 (BP1-BP2) informiert. Das Behandlungsteam gab an, dass die Kenntnis der pathogenen seltenen CNV eine nützliche frühe Unterstützung für ihre Neukonzeption der Primärdiagnose von Frau A. war, die eher eine tiefgreifende DD und ID als eine primäre Psychose darstellte.