BAP1-Keimbahnmutation in Verbindung mit bilateralem primärem Aderhautmelanom

Abstract

Zweck: Beschreibung des Auftretens von bilateralem primärem Aderhautmelanom bei 2 Patienten mit Mutation auf dem Gen, das für BRCA1-assoziiertes Protein 1 (BAP1) kodiert. Methoden: Retrospektive Untersuchung von Patienten mit bilateralem primärem Aderhautmelanom und anschließender positiver Keimbahn-BAP1-Mutation. Ergebnisse: Es gab 2 Patienten mit bilateralem Aderhautmelanom und BAP1-Keimbahn-Positivität. Keiner der Patienten wies eine okulodermale Melanozytose auf. Patient 1 unterzog sich im Alter von 44 Jahren wegen eines 9,6 mm dicken Aderhautmelanoms einer Enukleation seines rechten Auges (OD). 4 Jahre später kehrte er mit einem 10,0 mm dicken Aderhautmelanom in seinem linken Auge (OS) zurück und wurde mit einer Plaque-Strahlentherapie behandelt. Er hatte eine ausgeprägte Krebsanamnese in der Familie, und bei der klinischen Untersuchung auf eine BAP1-Keimbahnmutation wurde eine pathogene Mutation in BAP1 festgestellt. Bei der 18-monatigen Nachuntersuchung betrug die Sehschärfe 20/200 OS ohne Anzeichen einer systemischen Metastasierung. Patient 2 stellte sich im Alter von 54 Jahren mit einem ausgedehnten, diffusen Irismelanom vor, das zunächst mit einer Plaque-Strahlentherapie behandelt wurde, aber ein lokales Rezidiv nach 3 Jahren machte eine Enukleation erforderlich. Vier Jahre später wurde ein 6,0 mm dickes Ziliarkörpermelanom OS entdeckt und erfolgreich mit Plaque-Strahlentherapie behandelt. Die klinische Untersuchung auf eine Keimbahn-BAP1-Mutation ergab eine pathogene Mutation in BAP1. Bei der 8-jährigen Nachuntersuchung betrug die Sehschärfe 20/40 OS ohne Anzeichen eines lokalen Rezidivs oder einer systemischen Metastasierung. Der Patient verstarb an den Folgen eines Hirninfarkts, der in keinem Zusammenhang mit der Erkrankung stand. Schlussfolgerung: Das bilaterale Aderhautmelanom ist äußerst selten. Patienten mit bilateralem Aderhautmelanom sollten auf eine Keimbahn-BAP1-Mutation untersucht werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig an systemischen Krebserkrankungen leiden oder eine Krebserkrankung in der Familie vorliegt. Eine lebenslange Überwachung auf verwandte systemische Malignome wird empfohlen.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Etablierte Fakten

Neue Erkenntnisse

Einführung

Das Aderhautmelanom ist in erster Linie ein unifokaler und einseitiger intraokularer Tumor, mit seltenen Berichten über multifokale Melanome, die in einem Auge oder in beiden Augen auftreten. Das erste bilaterale Aderhautmelanom wurde 1959 von Wiesinger et al. veröffentlicht, die eine 32-jährige Frau mit einer Familienanamnese von Leukämie und bilateralem Aderhautmelanom beschrieben. Die Patientin verstarb schließlich an den Folgen der Leukämie. Später, im Jahr 1977, wurde die zweite Aufzeichnung eines bilateralen Aderhautmelanoms von Shammas und Watzke veröffentlicht, die eine 55-jährige Frau beschrieben, bei der sich innerhalb von vier Jahren ein bilaterales primäres Aderhautmelanom entwickelte. Auf der Grundlage des Lebenszeitrisikos für ein einseitiges Aderhautmelanom und unter der Annahme einer rein stochastischen Melanominzidenz extrapolierten Shammas und Watzke die Inzidenz des bilateralen Melanoms und schätzten, dass es in den USA einmal alle 18 Jahre auftritt, d. h. bei 1 von 50 Millionen Kaukasiern.

Eine nachfolgende Studie unserer Abteilung aus dem Jahr 1996 ergab 8 Fälle von bilateralem Aderhautmelanom in einer Kohorte von 4.500 Patienten am Wills Eye Hospital . Mit 0,18 % war diese Bilateralitätsrate deutlich höher als die von Shammas und Watzke berichtete. Von den 8 Fällen wiesen 2 (25 %) eine bilaterale okulodermale Melanozytose auf, eine bekannte prädisponierende Bedingung für ein bilaterales Aderhautmelanom. Die übrigen 6 Fälle (75 %) wiesen jedoch keine Melanozytose auf, was auf die Möglichkeit eines zugrundeliegenden Krebsprädisposition-Syndroms hindeutet.

Kürzlich wurde bei der Sequenzierung von hochgradig metastasierten Aderhautmelanomen eine inaktivierende Mutation des Gens identifiziert, das für das BRCA1-assoziierte Protein 1 (BAP1) kodiert. Diese Befunde deuten auf einen Verlust von BAP1 beim Aderhautmelanom hin und lassen vermuten, dass für die Bilateralität des Aderhautmelanoms in der Tat mehr Faktoren als nur der Zufall verantwortlich sein könnten. Wir berichten hier über zwei Fälle von multifokalen und bilateralen Aderhautmelanomen, bei denen die Laboruntersuchung schließlich eine Keimbahn-BAP1-Mutation ergab.

Fall 1

Ein 48-jähriger kaukasischer Mann wurde wegen eines Ziliarkörpermelanoms am linken Auge (OS) überwiesen. Vier Jahre zuvor war sein rechtes Auge (OD) wegen eines multifokalen Aderhautmelanoms an anderer Stelle enukleiert worden. Bei der histopathologischen Untersuchung des enukleierten Auges (OD) wurden zwei nicht zusammenhängende Melanome der Klasse 1A mit gemischten Zellen festgestellt, wobei ein Genexpressionsprofil getestet wurde. Die klinische Untersuchung OS war zu diesem Zeitpunkt angeblich unauffällig. Die Patientin war ansonsten systemisch gesund und hatte weder ein kutanes Melanom in der Anamnese noch eine Immunsuppression oder ein mutmaßliches systemisches Malignom. In der Familienanamnese fanden sich Eierstock- und Blasenkrebs bei seiner Mutter und Bauchspeicheldrüsenkrebs bei seinem Urgroßvater mütterlicherseits.

Bei unserer Untersuchung war die rechte Augenhöhle gesund, ohne Hinweise auf ein Tumorrezidiv (Abb. 1a). Die Sehschärfe OS lag bei 20/40, der Augeninnendruck bei 13 mm Hg und es gab keine Hinweise auf eine okuläre Melanozytose. Die Spaltlampenuntersuchung ergab eine neue Ziliarkörperläsion am linken Auge (Abb. 1b). Funduskopisch zeigte sich ein pigmentiertes iridociliochoroidales Melanom inferonasal des Sehnervenkopfes mit einer Größe von 16,0 × 16,0 mm an der Basis. Die B-Scan-Ultraschalluntersuchung zeigte ein kavitäres, pilzförmiges Melanom mit einer Dicke von 10,2 mm (Abb. 1c). Es wurde eine Jod-125-Plaque-Strahlentherapie empfohlen. Das zytogenetische Profil des Tumors ergab eine Disomie der Chromosomen 3, 6 und 8. Eine genetische Keimbahnuntersuchung in einem klinischen Labor ergab eine pathogene Frameshift-Mutation in BAP1, c.1717delC.

Bei der Nachuntersuchung 18 Monate später wurde eine Rückbildung des Tumors auf eine Dicke von 4,0 mm dokumentiert. Es gab keine Anzeichen einer systemischen Metastasierung.

Fall 2

Bei einem 54-jährigen kaukasischen Mann wurde eine sich vergrößernde Irisläsion OD mit sekundärem Glaukom festgestellt, die auf topische Medikamente nicht ansprach. Bei der Überweisung lag die Sehschärfe bei 20/30 OD und 20/20 OS, der Augeninnendruck bei 30 mm Hg OD und 14 mm Hg OS. Es gab keine Hinweise auf eine okuläre Melanozytose. Die Untersuchung des linken Auges war normal. Bei der Spaltlampenuntersuchung des OD zeigte sich ein flaches pigmentiertes Irismelanom mit einem Durchmesser von 4,0 × 4,0 × 2,5 mm zwischen 3:00 und 6:00 Uhr und Satellitenläsionen um 7:00, 8:00, 9:00 und 10:00 Uhr (Abb. 2a). Die Gonioskopie zeigte eine 360 Grad dichte Pigmentierung innerhalb des Winkels. Drei Jahre nach der Behandlung mit Jod-125-Plaque-Strahlentherapie führte ein lokales Tumorrezidiv zu einer Enukleation. Die Histopathologie bestätigte ein epitheloides Zellmelanom.

Vier Jahre nach der Enukleation wurde am linken Auge ein Ziliarkörpermelanom mit einem Durchmesser von 10 mm (Abb. 2b) und einer Dicke von 6,0 mm im Ultraschall entdeckt (Abb. 2c). Das zytogenetische Profil ergab eine Monosomie von Chromosom 3, eine Disomie von Chromosom 6 und eine Amplifikation von Chromosom 8q. Die Sequenzanalyse des BAP1-Gens ergab eine bekannte pathogene Frameshift-Mutation, c.79delG, in Exon 3. Bei der Nachuntersuchung 8 Jahre später wurde eine Rückbildung des Tumors auf eine Dicke von 1,3 mm festgestellt. Es gab keine Hinweise auf eine systemische Metastasierung. Der Patient starb im folgenden Jahr an einem zerebrovaskulären Infarkt.

Diskussion

Als Shammas und Watzke in ihrer bevölkerungsbasierten Studie erstmals die Häufigkeit bilateraler Melanome hochrechneten, hielt man das Auftreten bilateraler primärer Aderhautmelanome für ein seltenes, zufälliges Ereignis, dessen Wahrscheinlichkeit sich allein aus der Statistik ableiten lässt. Drei nachfolgende unabhängige Überprüfungen von Patienten mit Aderhautmelanom haben jedoch durchweg höhere Raten des bilateralen primären Aderhautmelanoms gemeldet, die 1,5-2 pro 1.000 Fälle (0,15-0,20 %) des unilateralen primären Aderhautmelanoms entsprechen. Diese klinikbasierten Übersichten könnten die tatsächliche Inzidenz des bilateralen primären Aderhautmelanoms genauer widerspiegeln. Im Vergleich zu einer bevölkerungsbezogenen Querschnittsstudie sind Übersichten in Referenzzentren besser geeignet, um seltene Fälle von Bilateralität zu erfassen. Die Möglichkeit, Follow-up-Daten zu untersuchen, erhöht auch die Chance, Fälle mit sequentiellem Befall des kontralateralen Auges zu erkennen, die häufiger vorkommen als Fälle mit gleichzeitigem Befall beider Augen. In einer systematischen Übersichtsarbeit über 52 Fälle von bilateralem Aderhautmelanom präsentierten sich die meisten (69 %) der bilateralen Fälle zunächst als einseitige Tumoren, wobei die sequentielle bilaterale Beteiligung zwischen 22 Monaten und 10 Jahren später auftrat.

Die Diskrepanz zwischen der beobachteten und der erwarteten Inzidenz des bilateralen Melanoms könnte auf das Vorhandensein prädisponierender Faktoren für bilaterale Tumoren hinweisen. Umweltfaktoren, wie Lichtbogenschweißen und Immunsuppression, wurden vorgeschlagen. Eine bilaterale okulo(dermale) Melanozytose wurde als möglicher Risikofaktor für ein bilaterales Aderhautmelanom identifiziert, wobei eine vorbestehende okuläre Melanozytose bei 12-25 % der Patienten mit bilateralem Aderhautmelanom beschrieben wurde.

Die Bilateralität eines primären Krebses in einem gepaarten Organ war jedoch immer ein starker Hinweis auf eine vererbte Krebsprädisposition. Zu den häufigsten Beispielen gehören das erbliche bilaterale Mammakarzinom bei Patienten mit BRCA1- und BRCA2-Keimbahnmutation, das bilaterale Nierenzellkarzinom und das retinale Hämangioblastom beim von Hippel-Lindau (VHL)-Syndrom mit VHL-Keimbahnmutation sowie das bilaterale Retinoblastom (RB) bei Patienten mit RB1-Keimbahnmutation. Diese Beobachtungen und die Diskrepanz zwischen der beobachteten und der erwarteten Häufigkeit des bilateralen primären Aderhautmelanoms haben viele dazu veranlasst, über eine genetische Prädisposition zu spekulieren.

Obwohl keine Gene in die Pathogenese des bilateralen Aderhautmelanoms einbezogen wurden, wurde BAP1 als Gen mit hoher Penetranz für das hereditäre Aderhautmelanom (familiäres Aderhautmelanom) identifiziert. Die Mutation dieses Gens folgt einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster und verursacht ein Spektrum von systemischen Malignomen (BAP1-Tumorprädisposition-Syndrom). Eine Analyse von 174 Fällen von Patienten mit Keimbahn-BAP1-Mutation ergab eine Prävalenz für Aderhautmelanome (31 %), gefolgt von malignen Mesotheliomen (22 %), atypischen Spitz-Tumoren (18 %), kutanen Melanomen (13 %), Nierenzellkarzinomen (10 %) und anderen. Das Risiko, bei Vorhandensein einer BAP1-Keimbahnmutation ein Aderhautmelanom zu entwickeln, wird auf bis zu 29 % geschätzt und ist mit Aderhautmelanom-Tumoren der Klasse 2 und einer schlechten Überlebensrate verbunden. In späteren Veröffentlichungen wurde über BAP1-Keimbahnmutationen bei Patienten mit familiärem Aderhautmelanom, multifokalem Aderhautmelanom in einem einzigen Auge und dem Wachstum eines Nävus zu einem Melanom bei einem prädisponierten Patienten berichtet.

Auf der Grundlage unserer Erfahrungen und der Berichte in der Literatur schlagen wir eine einfache „Zweierregel“ vor, die als Leitlinie für die Erwägung eines BAP1-Tests dienen soll. Wir schlagen vor, BAP1-Tests bei Patienten mit (i) zwei oder mehr BAP1-bezogenen Krebsarten (insbesondere Aderhautmelanom, Hautmelanom, Nierenzellkarzinom oder malignes Mesotheliom) bei einem einzigen Patienten, (ii) zwei oder mehr vermuteten Primärherden von Aderhautmelanom in einem Auge (multifokal) oder beiden Augen (bilateral) oder (iii) zwei oder mehr Familienmitgliedern (Verwandte ersten oder zweiten Grades) mit BAP1-bezogenen Krebsarten durchzuführen. Ein frühes Alter beim Auftreten von BAP1-assoziierten Tumoren sollte ebenfalls eine BAP1-Testung rechtfertigen.

Beide Patienten in unserer Serie hatten ein Ziliarkörpermelanom im kontralateralen Auge, ein Befund, der von Gupta et al. in einer vergleichenden Studie an 507 Patienten mit Aderhautmelanom beschrieben wurde, bei denen 1,6 % eine pathogene Keimbahn-BAP1-Mutation aufwiesen. Die Studie zeigte, dass bei Patienten mit BAP1-Mutation der Ziliarkörper häufiger betroffen war als bei Patienten ohne Mutation (75 vs. 22 %, p = 0,002). Darüber hinaus war das Risiko einer Metastasierung bei Patienten mit BAP1-Keimbahnmutation signifikant höher (71 vs. 18 %, p = 0,003), obwohl keiner unserer beiden Patienten in der frühen Nachbeobachtungsphase eine metastasierte Erkrankung aufwies.

Theoretisch könnte ein bilaterales Aderhautmelanom durch Metastasen eines Primärtumors in das kontralaterale Auge oder von einem nicht-okularen Primärtumor (z. B. einem Hautmelanom) in ein oder beide Augen entstehen. In unserer Serie wurde jedoch bei einer vollständigen systemischen Untersuchung bei beiden Patienten weder eine extraokulare Metastase noch ein nichtokulares Melanom festgestellt. Daher handelt es sich in beiden Fällen wahrscheinlich um echte Fälle von primärer bilateraler Erkrankung. Soweit wir wissen, ist dies der erste Bericht über ein bilaterales Aderhautmelanom bei Patienten mit Keimbahn-BAP1-Mutation, der sich an die Vorhersage in unserer Veröffentlichung aus dem Jahr 1996 über eine noch nicht identifizierte vererbte genetische Prädisposition für ein bilaterales Aderhautmelanom anschließt.

Anzumerken ist, dass es sich bei der bei Patient 1 identifizierten Mutation, c.1717delC, um eine Gründermutation handelt, die ursprünglich von Carbone et al. beschrieben wurde und über die seitdem auch andere berichtet haben. Bei unserem Patienten war diese Mutation eindeutig mit zwei Aderhautmelanomen der Klasse 1 und Disomie 3 assoziiert, was bei pathogenen Keimbahnmutationen von BAP1 ungewöhnlich ist. Es ist plausibel, dass die biallelische Inaktivierung von BAP1 aus einer Mutation oder epigenetischen Inaktivierung resultiert.

Zusammenfassend beschreiben wir eine seltene Entität von sequentiell bilateralen primären Aderhautmelanomen bei 2 Patienten mit Keimbahn-BAP1-Mutation. Bei Patienten mit positiver BAP1-Mutation sollte die Möglichkeit einer bilateralen Erkrankung bei der Entscheidung zwischen Enukleation und konservativer Behandlung berücksichtigt werden. Eine engmaschige Überwachung auf verwandte systemische Krebsarten wird empfohlen.

Danksagung

Die zytogenetische Beratung wurde von Arupa Ganguly, PhD, Genetic Diagnostic Laboratory, University of Pennsylvania (Philadelphia, PA, USA), geleistet.

Statement of Ethics

Das Studienprotokoll wurde vom Wills Eye Hospital Institutional Review Board freigestellt. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki oder vergleichbaren ethischen Standards durchgeführt. Für die Veröffentlichung der Krankengeschichte und der Bildgebung wurde die Zustimmung der Patienten eingeholt.

Disclosure Statement

Unterstützung wurde von der Eye Tumor Research Foundation, Philadelphia, PA (an C.L.S.) gewährt. Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf die Planung und Durchführung der Studie, auf die Sammlung, Analyse und Interpretation der Daten und auf die Vorbereitung, Überprüfung oder Genehmigung des Artikels. Dr. Carol L. Shields hatte vollen Zugang zu allen Daten der Studie und übernimmt die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse. Für keinen der Autoren besteht eine konfliktträchtige Beziehung.

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