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VORSICHTSMASSNAHMEN
Suizidales Verhalten und Suizidgedanken
Antiepileptika (AEDs), einschließlich APTIOM, erhöhen das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten bei Patienten, die diese Arzneimittel aus irgendeiner Indikation einnehmen. Patienten, die mit einem AED für eine beliebige Indikation behandelt werden, sollten auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von Depressionen, Suizidgedanken oder -verhalten und/oder auf ungewöhnliche Veränderungen der Stimmung oder des Verhaltens überwacht werden.
Pooled-Analysen von 199 placebokontrollierten klinischen Studien (Mono- und Begleittherapie) zu 11 verschiedenen AED zeigten, dass Patienten, die auf eines der AED randomisiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden, ein etwa doppelt so hohes Risiko (bereinigtes relatives Risiko 1,8, 95 % Konfidenzintervall: 1,2, 2,7) für suizidale Gedanken oder suizidales Verhalten hatten. In diesen Studien mit einer mittleren Behandlungsdauer von 12 Wochen lag die geschätzte Inzidenz von Suizidgedanken oder -verhalten bei 27 863 mit AED behandelten Patienten bei 0,43 %, verglichen mit 0,24 % bei 16 029 mit Placebo behandelten Patienten, was einem Anstieg von etwa einem Fall von Suizidgedanken oder -verhalten pro 530 behandelten Patienten entspricht. In den Studien gab es vier Selbstmorde bei mit Medikamenten behandelten Patienten und keinen bei mit Placebo behandelten Patienten, aber die Zahl der Ereignisse ist zu gering, um eine Schlussfolgerung über die Wirkung von Medikamenten auf Selbstmord zuzulassen.
Das erhöhte Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten mit AEDs wurde bereits eine Woche nach Beginn der Behandlung mit AEDs beobachtet und hielt während der gesamten untersuchten Behandlungsdauer an. Da die meisten in die Analyse einbezogenen Studien nicht über 24 Wochen hinausgingen, konnte das Risiko von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten nach 24 Wochen nicht bewertet werden.
Das Risiko von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten war in den analysierten Daten im Allgemeinen bei allen Arzneimitteln gleich. Die Feststellung eines erhöhten Risikos bei AED mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und über eine Reihe von Indikationen hinweg legt nahe, dass das Risiko für alle AED gilt, die für eine beliebige Indikation eingesetzt werden. Das Risiko variierte in den analysierten klinischen Studien nicht wesentlich nach Alter (5-100 Jahre).
Tabelle 3 zeigt das absolute und relative Risiko nach Indikation für alle untersuchten AEDs.
Tabelle 3: Risiko für suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen nach Indikation für Antiepileptika in der gepoolten Analyse
| Indikation | Placebo-Patienten mit Ereignissen pro 1000 Patienten | Medikamenten-Patienten mit Ereignissen pro 1000 Patienten | Relatives Risiko: Inzidenz von Ereignissen bei Medikamentenpatienten/Inzidenz bei Placebopatienten | Risikodifferenzen: Zusätzliche Medikamentenpatienten mit Ereignissen pro 1000 Patienten |
| Epilepsie | 1,0 | 3,4 | 3,5 | 2,4 |
| Psychiatrie | 5,7 | 8.5 | 1,5 | 2,9 |
| Sonstige | 1,0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Gesamt | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1,9 |
Das relative Risiko für Selbstmordgedanken oder -verhalten war in klinischen Studien bei Patienten mit Epilepsie höher als in klinischen Studien bei Patienten mit psychiatrischen oder anderen Erkrankungen, aber die absoluten Risikounterschiede waren bei Epilepsie und psychiatrischen Indikationen ähnlich.
Wer die Verschreibung von APTIOM oder anderen AED in Erwägung zieht, muss dieses Risiko gegen das Risiko einer unbehandelten Erkrankung abwägen. Epilepsie und viele andere Erkrankungen, für die AEDs verschrieben werden, sind selbst mit Morbidität und Mortalität sowie einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken und -verhalten verbunden. Sollten während der Behandlung Suizidgedanken und suizidales Verhalten auftreten, muss der Verordner abwägen, ob das Auftreten dieser Symptome bei einem bestimmten Patienten mit der zu behandelnden Krankheit zusammenhängen könnte.
Patienten, ihre Betreuer und Familien sollten darüber informiert werden, dass AEDs das Risiko von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten erhöhen, und sie sollten darauf hingewiesen werden, dass sie auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von Anzeichen und Symptomen einer Depression, auf ungewöhnliche Veränderungen der Stimmung oder des Verhaltens oder auf das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder Gedanken an Selbstverletzung achten müssen. Besorgniserregende Verhaltensweisen sollten sofort dem medizinischen Personal gemeldet werden.
Schwere dermatologische Reaktionen
Schwere dermatologische Reaktionen, einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN), wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von APTIOM berichtet. Schwere und manchmal tödliche dermatologische Reaktionen, einschließlich TEN und SJS, wurden auch bei Patienten berichtet, die Oxcarbazepin oder Carbamazepin einnahmen, die chemisch mit APTIOM verwandt sind. Die Melderate dieser Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Oxcarbazepin übersteigt die geschätzte Inzidenzrate um das 3- bis 10-fache. Die Melderaten für Aptiom wurden nicht ermittelt.
Risikofaktoren für die Entwicklung schwerwiegender und möglicherweise tödlicher dermatologischer Reaktionen im Zusammenhang mit der Einnahme von APTIOM wurden nicht ermittelt.
Wenn ein Patient während der Einnahme von APTIOM eine dermatologische Reaktion entwickelt, ist die Einnahme von APTIOM abzubrechen, es sei denn, die Reaktion ist eindeutig nicht arzneimittelbezogen. Patienten mit einer früheren dermatologischen Reaktion mit Oxcarbazepin, Carbamazepin oder APTIOM sollten normalerweise nicht mit APTIOM behandelt werden.
Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (Dress)/Multiorgan Hypersensitivity
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), auch bekannt als Multiorgan Hypersensitivity, wurde bei Patienten, die APTIOM einnahmen, berichtet. DRESS kann tödlich oder lebensbedrohlich sein. DRESS zeigt sich typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, mit Fieber, Hautausschlag und/oder Lymphadenopathie in Verbindung mit einer Beteiligung anderer Organsysteme, wie Hepatitis, Nephritis, hämatologischen Anomalien, Myokarditis oder Myositis, die manchmal einer akuten Virusinfektion ähneln. Eine Eosinophilie ist häufig vorhanden. Da diese Erkrankung in ihrer Ausprägung variabel ist, können auch andere, hier nicht aufgeführte Organsysteme betroffen sein. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen einer Überempfindlichkeit, wie Fieber oder Lymphadenopathie, vorhanden sein können, auch wenn kein Hautausschlag erkennbar ist. Wenn solche Anzeichen oder Symptome vorhanden sind, sollte der Patient sofort untersucht werden. APTIOM sollte abgesetzt und nicht wieder aufgenommen werden, wenn keine alternative Ätiologie für die Anzeichen oder Symptome gefunden werden kann. Patienten mit einer früheren DRESS-Reaktion unter Oxcarbazepin oder APTIOM sollten nicht mit APTIOM behandelt werden.
Anaphylaktische Reaktionen und Angioödem
Seltene Fälle von Anaphylaxie und Angioödemen wurden bei Patienten, die APTIOM einnahmen, berichtet. Anaphylaxie und Angioödeme in Verbindung mit Kehlkopfödemen können tödlich sein. Wenn ein Patient nach der Behandlung mit APTIOM eine dieser Reaktionen entwickelt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Patienten mit einer früheren anaphylaktischen Reaktion mit Oxcarbazepin oder APTIOM sollten nicht mit APTIOM behandelt werden.
Hyponatriämie
Klinisch signifikante Hyponatriämie (Natrium <125 mEq/L) kann sich bei Patienten entwickeln, die APTIOM einnehmen. Die Messung des Serumnatrium- und Chloridspiegels sollte während der Erhaltungstherapie mit APTIOM in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn der Patient andere Arzneimittel erhält, die bekanntermaßen den Serumnatriumspiegel senken, und sie sollte durchgeführt werden, wenn Symptome einer Hyponatriämie auftreten (z. B. Übelkeit/Erbrechen, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Muskelschwäche/Krämpfe, Obtundation oder Zunahme der Häufigkeit oder Schwere von Krampfanfällen). Fälle von symptomatischer Hyponatriämie und Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH) wurden während der Anwendung nach der Markteinführung berichtet. In klinischen Studien kam es bei Patienten, deren Behandlung mit APTIOM wegen Hyponatriämie abgebrochen wurde, im Allgemeinen innerhalb weniger Tage zu einer Normalisierung des Serumnatriums ohne zusätzliche Behandlung.
In den kontrollierten Studien zur Epilepsiebegleitung bei Erwachsenen hatten 4/415 Patienten (1,0 %), die mit 800 mg APTIOM behandelt wurden, und 6/410 (1,5 %), die mit 1200 mg APTIOM behandelt wurden, mindestens einen Serumnatriumwert von weniger als 125 mEq/L, verglichen mit keinem der Patienten, die Placebo erhielten. Bei einem höheren Prozentsatz der mit APTIOM behandelten Patienten (5,1 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (0,7 %) sank der Natriumwert um mehr als 10 mEq/L. Diese Wirkungen waren dosisabhängig und traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Wochen der Behandlung auf (bereits nach 3 Tagen). Bei APTIOM-assoziierter Hyponatriämie (bis zu 112 mEq/L) wurden schwerwiegende, lebensbedrohliche Komplikationen berichtet, darunter Krampfanfälle, schwere Übelkeit/Erbrechen, die zu Dehydratation führen, schwere Gangunsicherheit und Verletzungen. Bei einigen Patienten war eine Krankenhauseinweisung und das Absetzen von APTIOM erforderlich. Eine gleichzeitige Hypochlorämie trat auch bei Patienten mit Hyponatriämie auf. Eine Hyponatriämie wurde auch in Studien zur Monotherapie bei Erwachsenen und in pädiatrischen Studien beobachtet. Je nach Schweregrad der Hyponatriämie muss die Dosis von APTIOM möglicherweise reduziert oder abgesetzt werden.
Neurologische Nebenwirkungen
Schwindel und Gang- und Koordinationsstörungen
APTIOM verursacht eine dosisabhängige Zunahme von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Schwindel und Gang- und Koordinationsstörungen (Schwindel, Ataxie, Schwindel, Gleichgewichtsstörung, Gangstörung, Nystagmus und Koordinationsstörungen). In kontrollierten Studien zur Epilepsiebegleitung bei Erwachsenen wurden diese Ereignisse bei 26 % bzw. 38 % der Patienten gemeldet, die APTIOM in einer Dosierung von 800 mg bzw. 1200 mg/Tag erhielten, verglichen mit 12 % der mit Placebo behandelten Patienten. Ereignisse im Zusammenhang mit Schwindel und Gang- und Koordinationsstörungen waren bei den mit APTIOM behandelten Patienten häufiger schwerwiegend als bei den mit Placebo behandelten Patienten (2 % gegenüber 0 %) und führten bei den mit APTIOM behandelten Patienten häufiger zum Studienabbruch als bei den mit Placebo behandelten Patienten (9 % gegenüber 0,7 %). Es bestand ein erhöhtes Risiko für diese Nebenwirkungen während der Titrationsphase (im Vergleich zur Erhaltungsphase), und es besteht möglicherweise auch ein erhöhtes Risiko für diese Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von 60 Jahren und älter im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen. Übelkeit und Erbrechen traten auch bei diesen Ereignissen auf. In den Studien zur Monotherapie bei Erwachsenen und in den pädiatrischen Studien wurden auch unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Schwindel und Gang- und Koordinationsstörungen beobachtet.
Die Häufigkeit von Schwindel war bei gleichzeitiger Anwendung von APTIOM und Carbamazepin größer als bei der Anwendung von APTIOM ohne Carbamazepin in den Studien bei Erwachsenen und bei Kindern. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung von APTIOM und Carbamazepin eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
Somnolenz und Müdigkeit
APTIOM verursacht eine dosisabhängige Zunahme von Somnolenz und müdigkeitsbedingten unerwünschten Wirkungen (Müdigkeit, Asthenie, Unwohlsein, Hypersomnie, Sedierung und Lethargie). In den kontrollierten Studien zur Epilepsiebegleitung bei Erwachsenen wurden diese Ereignisse bei 13 % der Placebo-Patienten, bei 16 % der Patienten, die randomisiert 800 mg/Tag APTIOM erhielten, und bei 28 % der Patienten, die randomisiert 1200 mg/Tag APTIOM erhielten, beobachtet. Mit Somnolenz und Müdigkeit zusammenhängende Ereignisse waren bei 0,3 % der mit APTIOM behandelten Patienten (und 0 Placebo-Patienten) schwerwiegend und führten bei 3 % der mit APTIOM behandelten Patienten (und 0,7 % der mit Placebo behandelten Patienten) zum Abbruch der Behandlung. Somnolenz und müdigkeitsbedingte Reaktionen wurden auch in Studien zur Monotherapie bei Erwachsenen und in pädiatrischen Studien beobachtet.
Kognitive Dysfunktion
APTIOM verursacht bei Erwachsenen eine dosisabhängige Zunahme kognitiver Dysfunktionen (Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Amnesie, Verwirrtheit, Aphasie, Sprachstörungen, Verlangsamung des Denkens, Desorientierung und psychomotorische Retardierung). In den kontrollierten Studien zur Epilepsiebegleitung bei Erwachsenen wurden diese Ereignisse bei 1 % der Placebo-Patienten, bei 4 % der Patienten, die randomisiert 800 mg/Tag APTIOM erhielten, und bei 7 % der Patienten, die randomisiert 1200 mg/Tag APTIOM erhielten, gemeldet. Ereignisse im Zusammenhang mit kognitiven Störungen waren bei 0,2 % der mit APTIOM behandelten Patienten (und 0,2 % der mit Placebo behandelten Patienten) schwerwiegend und führten bei 1 % der mit APTIOM behandelten Patienten (und 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten) zum Abbruch der Behandlung. Ereignisse mit kognitiven Störungen wurden auch in Studien zur Monotherapie bei Erwachsenen beobachtet.
Sehveränderungen
APTIOM verursacht eine dosisabhängige Zunahme von Ereignissen im Zusammenhang mit Sehveränderungen einschließlich Diplopie, verschwommenem Sehen und Sehstörungen. In den kontrollierten Studien zur zusätzlichen Behandlung von Epilepsie bei Erwachsenen wurden diese Ereignisse bei 16 % der Patienten, die APTIOM erhielten, im Vergleich zu 6 % der Patienten unter Placebo gemeldet. Schwerwiegende Augenereignisse traten bei 0,7 % der mit APTIOM behandelten Patienten auf (und bei 0 Placebo-Patienten) und führten bei 4 % der mit APTIOM behandelten Patienten (und bei 0,2 % der mit Placebo behandelten Patienten) zum Abbruch der Behandlung. Ein erhöhtes Risiko für diese unerwünschten Wirkungen bestand während der Titrationsphase (im Vergleich zur Erhaltungsphase) und auch bei Patienten über 60 Jahren (im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen). Die Häufigkeit von Diplopie war bei gleichzeitiger Anwendung von APTIOM und Carbamazepin größer als bei der Anwendung von APTIOM ohne Carbamazepin (bis zu 16 % bzw. 6 %). Ähnliche unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Sehveränderungen wurden auch in Studien zur Monotherapie bei Erwachsenen und in pädiatrischen Studien beobachtet.
Gefährliche Tätigkeiten
Verordner sollten Patienten von gefährlichen Tätigkeiten abraten, die geistige Wachsamkeit erfordern, wie z. B. das Bedienen von Kraftfahrzeugen oder gefährlichen Maschinen, bis die Wirkung von APTIOM bekannt ist.
Absetzen von Aeds
Wie bei allen Antiepileptika sollte APTIOM wegen des Risikos einer erhöhten Anfallshäufigkeit und eines Status epilepticus schrittweise abgesetzt werden, aber wenn ein Absetzen wegen eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses erforderlich ist, kann ein schnelles Absetzen in Betracht gezogen werden.
Arzneimittelinduzierte Leberschädigung
Bei der Anwendung von APTIOM wurden Leberwirkungen berichtet, die von leichten bis mäßigen Erhöhungen der Transaminasen (>3-fache Obergrenze des Normalwerts) bis zu seltenen Fällen mit gleichzeitigen Erhöhungen des Gesamtbilirubins (>2-fache Obergrenze des Normalwerts) reichen. Es wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung die Laborwerte der Leber zu überprüfen. Die Kombination von Transaminasenerhöhungen und erhöhtem Bilirubin ohne Anzeichen einer Obstruktion ist allgemein als wichtiger Prädiktor für eine schwere Leberschädigung anerkannt. APTIOM sollte bei Patienten mit Gelbsucht oder anderen Anzeichen einer signifikanten Leberschädigung (z.B. Labornachweis) abgesetzt werden.
Abnormale Schilddrüsenfunktionstests
Bei Patienten, die APTIOM einnehmen, wurde eine dosisabhängige Abnahme der Serumwerte von T3 und T4 (frei und gesamt) beobachtet. Diese Veränderungen waren nicht mit anderen abnormen Schilddrüsenfunktionstests verbunden, die auf eine Hypothyreose hindeuten. Abnormale Schilddrüsenfunktionstests sollten klinisch ausgewertet werden.
Hämatologische Nebenwirkungen
Seltene Fälle von Panzytopenie, Agranulozytose und Leukopenie sind während der Anwendung nach der Markteinführung bei Patienten, die mit APTIOM behandelt wurden, berichtet worden. Bei Patienten, die eine Panzytopenie, Agranulozytose oder Leukopenie entwickeln, sollte ein Absetzen von APTIOM in Erwägung gezogen werden.
Informationen zur Patientenberatung
Siehe FDA-zugelassene Patienteninformation (PATIENT INFORMATION).
Informieren Sie Patienten und Betreuer über die Verfügbarkeit eines Arzneimittelhandbuchs und weisen Sie sie an, das Arzneimittelhandbuch vor der Einnahme von APTIOM zu lesen. Weisen Sie die Patienten und das Pflegepersonal darauf hin, dass APTIOM nur wie verordnet eingenommen werden sollte.
Suizidales Verhalten und Suizidgedanken
Beraten Sie Patienten, ihre Betreuer und Familien, dass AEDs, einschließlich APTIOM, das Risiko von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten erhöhen können, und weisen Sie sie darauf hin, dass sie auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von Symptomen einer Depression, ungewöhnliche Veränderungen der Stimmung oder des Verhaltens oder das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder Gedanken an Selbstverletzung achten müssen. Weisen Sie Patienten, Betreuer und Familienangehörige an, besorgniserregendes Verhalten sofort dem medizinischen Personal zu melden.
Schwerwiegende dermatologische Reaktionen
Aufklären Sie Patienten und Betreuer über das Risiko von potenziell tödlichen schweren Hautreaktionen. Informieren Sie Patienten und Pflegepersonal über die Anzeichen und Symptome, die auf eine schwere Hautreaktion hinweisen können. Weisen Sie Patienten und Betreuer an, sofort ihren Arzt zu konsultieren, wenn während der Behandlung mit APTIOM eine Hautreaktion auftritt.
Kleidung/Multiorganüberempfindlichkeit
Wiesen Sie Patienten und Betreuer darauf hin, dass Fieber in Verbindung mit Anzeichen einer Beteiligung anderer Organsysteme (z. B.,
Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme
Warnen Sie Patienten und Betreuer vor lebensbedrohlichen Symptomen, die auf eine Anaphylaxie oder ein Angioödem (Anschwellen des Gesichts, der Augen, der Lippen, der Zunge oder Schluck- und Atembeschwerden) hindeuten und die bei APTIOM auftreten können. Weisen Sie sie an, diese Symptome sofort ihrem medizinischen Betreuer mitzuteilen.
Hyponatriämie
Weisen Sie Patienten und Betreuer darauf hin, dass APTIOM die Serumnatriumkonzentration verringern kann, insbesondere wenn sie andere Arzneimittel einnehmen, die den Natriumspiegel senken können. Weisen Sie Patienten und Betreuer darauf hin, Symptome eines Natriummangels wie Übelkeit, Müdigkeit, Energielosigkeit, Reizbarkeit, Verwirrtheit, Muskelschwäche/-krämpfe oder häufigere oder schwerere Krampfanfälle zu melden.
Neurologische Nebenwirkungen
Beraten Sie Patienten und Betreuer, dass APTIOM Schwindel, Gangstörungen, Schläfrigkeit/Müdigkeit, kognitive Störungen und Sehstörungen verursachen kann. Diese unerwünschten Wirkungen treten, wenn sie beobachtet werden, eher während der Titrationsphase als während der Erhaltungsphase auf. Raten Sie den Patienten, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Erfahrung mit APTIOM gesammelt haben, um beurteilen zu können, ob es ihre Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt.
Absetzen von Aptiom
Raten Sie Patienten und Pflegepersonal, die Einnahme von APTIOM nicht ohne Rücksprache mit ihrem medizinischen Betreuer abzusetzen. APTIOM sollte schrittweise abgesetzt werden, um das Risiko einer erhöhten Anfallshäufigkeit und eines Status epilepticus zu minimieren.
Hämatologische Nebenwirkungen
Beraten Sie Patienten und Betreuer, dass es seltene Berichte über Blutkrankheiten bei mit APTIOM behandelten Patienten gegeben hat. Weisen Sie die Patienten an, sofort ihren Arzt aufzusuchen, wenn Symptome auftreten, die auf Blutstörungen hindeuten.
Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva
Informieren Sie die Patienten und das Pflegepersonal, dass APTIOM die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva erheblich verringern kann. Es wird empfohlen, dass weibliche Patienten im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit APTIOM und nach Absetzen der Behandlung für mindestens einen Menstruationszyklus oder bis zu einer anderweitigen Anweisung ihres medizinischen Betreuers zusätzliche oder alternative nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung anwenden.
Schwangerschaftsregister
Ermutigen Sie Ihre Patienten, sich in das nordamerikanische Antiepileptika-Schwangerschaftsregister einzutragen, wenn sie schwanger werden. Dieses Register sammelt Informationen über die Sicherheit von AEDs während der Schwangerschaft. Um sich anzumelden, können Patienten 1-888-233-2334 (gebührenfrei) anrufen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurde Eslicarbazepinacetat oral in Dosen von 100, 250 und 600 mg/kg/Tag verabreicht. Ein Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen wurde bei 250 und 600 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und bei 600 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren beobachtet. Die Dosis, die nicht mit einer Zunahme von Tumoren assoziiert ist (100 mg/kg/Tag), liegt unter der MRHD (1600 mg/Tag für die Monotherapie) auf mg/m2-Basis.
Mutagenese
Eslicarbazepinacetat und Eslicarbazepin waren im in vitro Ames-Assay nicht mutagen. In In-vitro-Tests an Säugetierzellen waren Eslicarbazepinacetat und Eslicarbazepin in menschlichen peripheren Blutlymphozyten nicht klastogen; Eslicarbazepinacetat war jedoch in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) klastogen, mit und ohne metabolische Aktivierung. Eslicarbazepinacetat war im In-vitro-Maus-Lymphom-tk-Assay positiv, wenn keine metabolische Aktivierung vorlag. Eslicarbazepinacetat war im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay nicht klastogen.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Wenn Eslicarbazepinacetat (150, 350 und 650 mg/kg/Tag) männlichen und weiblichen Mäusen vor und während der Paarungszeit oral verabreicht wurde und bei den Weibchen bis zum 6. Die niedrigste getestete Dosis liegt unter dem MRHD auf mg/m2-Basis.
Bei oraler Verabreichung von Eslicarbazepinacetat (65, 125, 250 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarungszeit und bei den Weibchen bis zur Implantation wurde bei der höchsten getesteten Dosis eine Verlängerung des Östruszyklus beobachtet. Die Daten bei Ratten sind wegen der Unterschiede im Stoffwechselprofil zwischen den Spezies von ungewisser Relevanz für den Menschen.
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
Schwangerschaftsregister
Es gibt ein Schwangerschaftsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft AEDs wie APTIOM ausgesetzt waren. Ermutigen Sie Frauen, die APTIOM während der Schwangerschaft einnehmen, sich in das North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry einzutragen. Rufen Sie dazu die Nummer 1-888-233-2334 an oder besuchen Sie http://www.aedpregnancyregistry.org.
Risiko-Zusammenfassung
Die begrenzten verfügbaren Daten zur Anwendung von APTIOM bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für unerwünschte Entwicklungsergebnisse zu ermitteln. In oralen Studien an trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen zeigte Eslicarbazepinacetat Entwicklungstoxizität, einschließlich erhöhter Inzidenz von Missbildungen (Mäuse), Embryoletalität (Ratten) und fetaler Wachstumsretardierung (alle Spezies), bei klinisch relevanten Dosen (siehe Daten). Eine schwangere Frau über das potentielle Risiko für den Fötus aufklären.
In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2-4% bzw. 15-20%. Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten ist für die angegebene Population nicht bekannt.
Daten
Tierdaten
Bei oraler Verabreichung von Eslicarbazepinacetat (150, 350, 650 mg/kg/Tag) an trächtige Mäuse während der gesamten Organogenese wurde bei allen Dosen ein erhöhtes Auftreten von fetalen Missbildungen und bei den mittleren und hohen Dosen eine fetale Wachstumsretardierung beobachtet. Eine Dosis, bei der keine schädlichen Auswirkungen auf die Entwicklung auftreten, wurde nicht ermittelt. Bei der niedrigsten getesteten Dosis ist die Eslicarbazepin-Plasmaexposition (Cmax, AUC) geringer als die beim Menschen empfohlene Höchstdosis (MRHD, 1600 mg/Tag).
Die orale Verabreichung von Eslicarbazepinacetat (40, 160, 320 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der gesamten Organogenese führte bei der mittleren und hohen Dosis zu fetalen Wachstumsverzögerungen und einem erhöhten Auftreten von Skelettveränderungen. Die unwirksame Dosis (40 mg/kg/Tag) liegt unter dem MRHD auf mg/m2-Basis.
Die orale Verabreichung an trächtige Ratten (65, 125, 250 mg/kg/Tag) während der gesamten Organogenese führte bei allen Dosen zu Embryo-Tötung, erhöhter Inzidenz von Skelettveränderungen bei der mittleren und hohen Dosis und fetaler Wachstumsretardierung bei der hohen Dosis. Die niedrigste getestete Dosis (65 mg/kg/Tag) liegt unter dem MRHD auf mg/m2-Basis.
Wenn Eslicarbazepinacetat weiblichen Mäusen während der Trächtigkeit und Laktation oral verabreicht wurde (150, 350, 650 mg/kg/Tag), verlängerte sich die Trächtigkeitsdauer bei der höchsten getesteten Dosis. Bei den Nachkommen wurden bei den mittleren und hohen Dosen eine anhaltende Verringerung des Körpergewichts sowie eine verzögerte körperliche Entwicklung und Geschlechtsreifung beobachtet. Die niedrigste getestete Dosis (150 mg/kg/Tag) liegt unter dem MRHD auf mg/m2-Basis.
Bei oraler Verabreichung von Eslicarbazepinacetat (65, 125, 250 mg/kg/Tag) an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde bei den mittleren und hohen Dosen ein verringertes Körpergewicht der Nachkommen beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis wurden eine verzögerte sexuelle Reifung und ein neurologisches Defizit (verminderte motorische Koordination) beobachtet. Die No-Effect-Dosis für schädliche Entwicklungseffekte (65 mg/kg/Tag) liegt unter dem MRHD auf mg/m2-Basis.
Die Daten der Ratte sind aufgrund der Unterschiede im Stoffwechselprofil zwischen den Spezies von unsicherer Relevanz für den Menschen.
Laktation
Eslicarbazepin ist in der menschlichen Milch vorhanden. Die Auswirkungen von APTIOM auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion sind nicht bekannt. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an APTIOM und möglichen unerwünschten Wirkungen von APTIOM oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.
Frauen und Männer im gebärfähigen Alter
Verhütung
Die Anwendung von APTIOM zusammen mit hormonellen Verhütungsmitteln, die Ethinylestradiol oder Levonorgestrel enthalten, ist mit niedrigeren Plasmaspiegeln dieser Hormone verbunden. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, die APTIOM einnehmen und ein ethinylestradiol- oder levonorgestrelhaltiges Kontrazeptivum verwenden, ist zu raten, zusätzliche oder alternative nicht-hormonelle Verhütungsmittel zu verwenden.
Fertilität
Eslicarbazepinacetat wurde bei Ratten und Mäusen auf mögliche schädliche Auswirkungen auf die Fertilität der elterlichen und ersten Generation untersucht. In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Mäusen wurden nachteilige Entwicklungsergebnisse bei Embryonen beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten wurde eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität durch Eslicarbazepinacetat nachgewiesen.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von APTIOM wurde in den Altersgruppen von 4 bis 17 Jahren nachgewiesen. Die Anwendung von APTIOM in diesen Altersgruppen wird durch Hinweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien mit APTIOM bei Erwachsenen mit partiellen Anfällen, pharmakokinetischen Daten von erwachsenen und pädiatrischen Patienten und Sicherheitsdaten aus klinischen Studien mit 393 pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren gestützt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 4 Jahren ist nicht nachgewiesen.
Daten zu Tieren
In einer Studie an jugendlichen Tieren, in der Eslicarbazepinacetat (40, 80, 160 mg/kg/Tag) jungen Hunden ab dem 21. postnatalen Tag 10 Monate lang oral verabreicht wurde, wurden bei weiblichen Tieren bei allen Dosierungen am Ende der Verabreichungsperiode, jedoch nicht am Ende einer 2-monatigen Erholungsphase, nachteilige Auswirkungen auf das Knochenwachstum (verringerter Knochenmineralgehalt und -dichte) beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis traten Krämpfe auf. Eine Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen bei jungen Hunden auftreten, wurde nicht ermittelt. Die niedrigste getestete Dosis liegt unter der empfohlenen pädiatrischen Höchstdosis (1200 mg/Tag), bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m2).
Eine separate Studie an jugendlichen Tieren wurde durchgeführt, um mögliche schädliche Auswirkungen auf das Immunsystem zu untersuchen. Eslicarbazepinacetat (10, 40, 80 mg/kg/Tag) wurde jungen Hunden ab dem 21. postnatalen Tag über 17 Wochen oral verabreicht. Tag nach der Geburt verabreicht. Es wurden keine Auswirkungen auf das Immunsystem beobachtet.
Geriatrische Anwendung
Die Zahl der Patienten ≥65 Jahre, die an den kontrollierten Studien zur Epilepsiebegleitung teilnahmen (N=15), war nicht ausreichend, um die Wirksamkeit von APTIOM bei dieser Patientengruppe zu bestimmen. Die Pharmakokinetik von APTIOM wurde bei älteren gesunden Probanden (N=12) untersucht (Abbildung 1). Obwohl die Pharmakokinetik von Eslicarbazepin nicht unabhängig vom Alter beeinflusst wird, sollte bei der Wahl der Dosis die größere Häufigkeit von Nierenfunktionsstörungen und anderen Begleiterkrankungen und Arzneimitteltherapien bei älteren Patienten berücksichtigt werden. Eine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn die CrCl <50 ml/min beträgt.
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
Die Clearance von Eslicarbazepin ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermindert und korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit einer CrCl<50 ml/min erforderlich (Abbildung 1).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (Abbildung 1). Die Anwendung von APTIOM bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht, und die Anwendung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.