Annals of the American Thoracic Society

Pulmonale Exazerbationen sind mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Mukoviszidose (CF) verbunden (1, 2). Obwohl die Cystic Fibrosis Foundation Leitlinien für die Behandlung von Lungenexazerbationen veröffentlicht hat, beruhen die meisten Aussagen eher auf Konsens als auf Evidenz (3). Auf der Grundlage der begrenzten Evidenz aus einer kleinen randomisierten kontrollierten Studie (4) und zwei Beobachtungsstudien (5, 6) kommen diese Leitlinien zu dem Schluss, dass es keine ausreichende Evidenz gibt, um eine stationäre Behandlung von Lungenexazerbationen gegenüber einer intravenösen Antibiotikatherapie zu Hause zu empfehlen. Es überrascht nicht, dass das Fehlen einer definitiven Empfehlung für den Behandlungsort in den Vereinigten Staaten zu erheblichen Unterschieden bei der Behandlung geführt hat. Die Daten des Patientenregisters der Cystic Fibrosis Foundation aus dem Jahr 2015 zeigen beispielsweise, dass der prozentuale Anteil der Gesamttage, an denen intravenöse Antibiotika zur Behandlung von Lungenexazerbationen im Krankenhaus verabreicht wurden, je nach Standort erheblich variiert, mit Medianen (Spannen) von 63,9 % (15,9 bis 100,0 %) und 85,4 % (21,0 bis 100,0 %) bei Erwachsenen bzw. Kindern (7).

Leider wird die Durchführung von randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich von stationären mit ambulanten intravenösen antibiotischen Behandlungsansätzen bei pulmonaler Exazerbation aufgrund der Kosten, der Komplexität und der Konkurrenz bei der Patientenrekrutierung durch andere klinische Studien immer schwieriger (insbesondere in der Ära der Mukoviszidose-Transmembranleitfähigkeitsregulatoren). Die Analyse vorhandener Register- oder Verwaltungsdaten bietet die Möglichkeit eines praktikableren und kosteneffizienteren Ansatzes zur Beantwortung von Fragen im Zusammenhang mit dem Ort der Behandlung von Lungenverschlechterungen. Der Entwurf sorgfältiger, methodisch strenger, retrospektiver Beobachtungsstudien kann jedoch eine Herausforderung darstellen. Durchdachte statistische Ansätze sind erforderlich, um wichtige Verzerrungen zu minimieren, wie z. B. die Verwechslung durch die Indikation, die auftritt, wenn es eine starke Korrelation zwischen der Wahl der Behandlung und den klinischen Faktoren gibt, die diese Wahl beeinflussen, wie z. B. der Schwere der Erkrankung (8). In Beobachtungsstudien, die den Ort der Behandlung von Lungenverschlimmerungen untersuchen, ist diese Verzerrung besonders relevant, da kranke Patienten eher im Krankenhaus als zu Hause behandelt werden.

In dieser Ausgabe der AnnalsATS berichten Schechter und Kollegen (S. 225-233) über ihre Verwendung der Daten der Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis, um zu untersuchen, ob die Behandlung von Lungenverschlimmerungen im Krankenhaus der Behandlung zu Hause bei der Wiederherstellung der Lungenfunktion auf den Ausgangswert überlegen war (9). Es standen Daten für etwa 4 500 Episoden von Lungenverschlechterungen bei 2 700 Patienten in 75 nordamerikanischen Mukoviszidose-Kliniken zwischen 2002 und 2005 zur Verfügung. Die Autoren wendeten neue statistische Methoden an (Instrumentalvariablenmethode mit zweistufiger Regression der kleinsten Quadrate und gruppierte Behandlungsansätze), um die Beeinflussung durch die Indikation zu minimieren. Außerdem führten sie mehrere Sensitivitätsanalysen durch. Alle Analysen zeigten in ähnlicher Weise, dass die Behandlung von Lungenverschlechterungen im Krankenhaus (im Vergleich zur Behandlung zu Hause) zu einer größeren Wahrscheinlichkeit führte, dass die Lungenfunktion zu mehr als oder gleich 90 % des Ausgangswertes vor der Verschlimmerung zurückkehrte. Dieser Zusammenhang war bei Kindern ausgeprägter als bei Erwachsenen.

Schechter und Kollegen sind für die Anwendung einer Instrumentalvariable zu loben, mit der sie das Confounding durch die Indikation berücksichtigen. Wie von Brookhart und Schneeweiss beschrieben, ist eine Instrumentalvariable „eine Variable, die für die untersuchte Behandlung prädiktiv ist, aber in keinem Zusammenhang mit dem Studienergebnis steht, außer durch ihre Wirkung auf die Behandlung“ (10). Dieser Ansatz wird eher in der Ökonometrie (der Anwendung statistischer Methoden auf die Wirtschaftswissenschaften) als in der biomedizinischen Forschung verwendet. In der Praxis kann die Verwendung von Instrumentalvariablen in der medizinischen Forschung eine Herausforderung darstellen, da es oft schwierig ist, genaue, plausible Instrumentalvariablen zu finden. In einer Studie, in der Forscher das mütterliche Rauchen und seine Auswirkungen auf das Geburtsgewicht von Säuglingen untersuchten, wurde beispielsweise die Ermutigung zum Rauchstopp als Instrumentalvariable verwendet, da die Ermutigung zum Rauchstopp mit ziemlicher Sicherheit die Exposition (mütterliches Rauchen) beeinflusst, aber keinen biologischen Effekt auf das Ergebnis (Geburtsgewicht des Säuglings) hat (11). Die Verwendung des Mukoviszidose-Betreuungsortes als Instrumentalvariable durch Schechter und Kollegen ist ebenfalls sinnvoll; der Betreuungsort sagt voraus, wie wahrscheinlich es ist, dass ein Patient zu Hause oder im Krankenhaus behandelt wird, aber es ist unwahrscheinlich, dass er in direktem Zusammenhang mit dem primären Endpunkt steht (Rückkehr zu einer Lungenfunktion von ≥90 % des Ausgangswertes). Diese letzte Behauptung – dass die Wahl des Ortes, an dem die Lungenverschlechterung behandelt wird, wahrscheinlich nicht in direktem Zusammenhang mit der Rückkehr zu einer Lungenfunktion von mehr als oder gleich 90 % zum Ausgangswert steht – gilt nur für diese Studie, da noch kein Konsens über den empfohlenen Ort der Lungenverschlechterung besteht.

Zusätzliche Stärken der Studie von Schechter und Kollegen sind die Durchführung mehrerer Sensitivitätsanalysen (ökologische, ortsbasierte Analyse und gruppierter Behandlungsansatz), um eine Beeinflussung durch die Indikation auszuschließen, und die Verwendung eines großen Datensatzes, der separate Analysen für Kinder und Erwachsene ermöglichte. Es gab auch einige Einschränkungen, die erwähnt werden sollten (und von den Autoren auch eingeräumt werden). Die gesammelten Daten stammen aus den Jahren 2002 bis 2005, und die Praxis der Behandlung von pulmonalen Exazerbationen hat sich in den letzten 10-15 Jahren wahrscheinlich geändert. So berichten Schechter und Kollegen über einen mittleren Prozentsatz der gesamten im Krankenhaus durchgeführten Behandlung von Lungenexazerbationen von 47,1 % (Interquartilsbereich, 28,3 bis 68,6 %) bzw. 66,4 % (Interquartilsbereich, 49,4 bis 77,0 %) für Erwachsene und Kinder, was viel niedriger ist als neuere Schätzungen der Behandlung von Lungenexazerbationen im Krankenhaus (siehe oben). Auch wenn viele gemessene Störfaktoren in die primären und sekundären Analysen einbezogen wurden, könnten nicht gemessene Störfaktoren (z. B. häusliches Umfeld, elterliche oder selbständige Erwerbstätigkeit, nicht gemessene Praktiken vor Ort) die Studienergebnisse teilweise erklären. Schließlich kann aus den Ergebnissen einer Beobachtungsstudie niemals auf Kausalität geschlossen werden.

Nachdem die Ergebnisse dieser gut gemachten Studie auf einen Nutzen der stationären Behandlung von Lungenverschlechterungen hindeuten, ist ein besseres Verständnis der Mechanismen erforderlich, die diesem Zusammenhang zugrunde liegen. Welche Merkmale der stationären Versorgung könnten der häuslichen Versorgung bei der Behandlung von Lungenexazerbationen überlegen sein? Die Befreiung der Atemwege wird häufig als wesentliche Behandlung von Lungenexazerbationen genannt, und die Leitlinien der Cystic Fibrosis Foundation empfehlen, die Befreiung der Atemwege während einer Lungenexazerbation zu verbessern. Es ist sicherlich plausibel, dass die Atemwegssäuberung zu Hause weniger wirksam ist als im Krankenhaus. Ein kränkeres Kind oder ein kranker Erwachsener kann beispielsweise die Atemwegsbefreiung sowohl qualitativ als auch in Bezug auf die Häufigkeit weniger effektiv durchführen. Die Einhaltung der Empfehlungen zur häuslichen Atemwegsbefreiung während einer pulmonalen Exazerbation kann auch angesichts mangelnder sozialer Unterstützung oder anderer externer Faktoren nachlassen. Im Gegensatz dazu können Atemtherapeuten im Krankenhaus ein Atemwegssanierungsprogramm individuell anpassen, um die Verträglichkeit zu verbessern, und die Anzahl der täglichen Atemwegssanierungstherapien kann nachverfolgt werden. Interessanterweise bieten Mukoviszidose-Pflegestätten in England (12), Australien (13) und anderswo den Patienten derzeit die Möglichkeit, routinemäßige Physiotherapiebesuche zu Hause durchzuführen, und zwei westaustralische Krankenhäuser bieten auch zusätzliche Akutbesuche an, um Patienten während einer pulmonalen Exazerbation zu unterstützen. Unseres Wissens wurde in keiner Studie ein direkter Nutzen dieser Hausbesuche bei der Behandlung von Lungenexazerbationen nachgewiesen. Es besteht jedoch Forschungsbedarf in diesem Bereich, um festzustellen, ob diese akuten Hausbesuche sowohl kosteneffektiv sind als auch zu ähnlichen oder besseren Behandlungsergebnissen bei Lungenexazerbationen führen als die Behandlung im Krankenhaus. Darüber hinaus könnten andere unerwünschte Wirkungen einer Lungenexazerbation, wie Gewichtsverlust, Brustschmerzen und Hyperglykämie, besser im stationären Rahmen behandelt werden. Die aggressive Behandlung dieser Begleiterkrankungen einer Lungenexazerbation könnte die Wiederherstellung der Lungenfunktion unterstützen.

Im Zeitalter der evidenzbasierten Medizin, die zur Erstellung von Leitlinien für die Behandlung von Mukoviszidose beiträgt, sind vergleichende Wirksamkeitsstudien zur Bewertung verschiedener Behandlungsansätze für Lungenexazerbationen nach wie vor von größter Bedeutung. Die Nutzung vorhandener Datensätze zur Untersuchung verschiedener Behandlungsstrategien bei Lungenverschlechterung ist kosteneffizient und kann dazu beitragen, die Kostenträger über die Notwendigkeit künftiger prospektiver randomisierter kontrollierter Studien zu informieren. Statistische Verfahren zur Behandlung von Indikationsverzerrungen – einschließlich der Verwendung von Instrumentalvariablen, gruppierten Behandlungsansätzen oder Propensity-Score-Matching – sind für die Erstellung methodisch strenger Studien und die Bereitstellung valider und interpretierbarer Ergebnisse, die letztendlich die Mukoviszidoseversorgung beeinflussen werden, unerlässlich.