Agomelatin ist ein Melatonin-Analogon, das unter der Annahme entwickelt wurde, dass ein abnormaler zirkadianer Rhythmus zur Depression beitragen kann. Diese Theorie bleibt jedoch unbewiesen. Lesen Sie in diesem Beitrag über seine möglichen Anwendungen und Nebenwirkungen.
Haftungsausschluss: Agomelatin ist in den Vereinigten Staaten nicht zugelassen. Die Entwicklung für den US-Markt wurde im Oktober 2011 eingestellt. Die Hauptbedenken waren, dass die Wirksamkeit nicht ausreichend nachgewiesen worden war. Das Medikament wurde 2009 in Europa und 2010 in Australien zugelassen, wo es nur mit ärztlicher Verschreibung verwendet werden darf. Besprechen Sie Ihre Symptome mit Ihrem Arzt. Er oder sie wird Ihre Gesundheitsprobleme diagnostizieren und behandeln.
Was ist Agomelatin?
Überblick
Agomelatin (Valdoxan) wurde als atypisches Antidepressivum auf der Grundlage entwickelt, dass abnorme zirkadiane Rhythmen zu Depressionen beitragen können. Diese Theorie erfordert weitere Studien am Menschen, um angemessen überprüft zu werden.
Eine wichtige Gruppe von Antidepressiva sind die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Im Gegensatz zu SSRIs aktiviert Agomelatin wahrscheinlich Melatoninrezeptoren (MT1 und MT2) und blockiert den 5-HT2C-Serotoninrezeptor.
Agomelatin ist in den Vereinigten Staaten nicht zugelassen.
Dieses Medikament wurde in den USA in mehreren klinischen Studien der Phase III geprüft. Bis Ende 2011 war Agomelatin für die Einreichung bei der Food Drug Administration (FDA) vorgesehen. Die Entwicklung für den US-Markt wurde jedoch eingestellt und im Oktober 2011 zurückgezogen, als die neuesten klinischen Studienergebnisse vorlagen.
Gegenwärtig ist Agomelatin in der Europäischen Union für die Behandlung von Major Depression zugelassen.
Wirkmechanismus
Agomelatin aktiviert melatonergische M1- und M2-Rezeptoren und hemmt serotonerge 5-HT2C-Rezeptoren.
Obwohl Agomelatin dem Melatonin molekular ähnlich ist, hat es eine längere Halbwertszeit.
Die Halbwertszeit von Agomelatin beträgt 2,3 Stunden, während Melatonin eine Halbwertszeit von 50 Minuten hat. Agomelatin kann auch stärker an Melatoninrezeptoren binden als Melatonin.
Durch die Blockierung von 5-HT2C-Rezeptoren auf dopaminergen und noradrenergen Bahnen kann Agomelatin den Dopamin- und Noradrenalinspiegel im Gehirn (im präfrontalen Kortex, aber nicht im limbischen System) erhöhen. Die Wissenschaftler vermuten, dass dies die Stimmung verbessern und eine nootropische kognitive Verbesserung bewirken könnte.
Forscher vermuten auch, dass Agomelatin die Anzahl spontan aktiver Neuronen und die Burst-Aktivität dopaminerger Neuronen im ventralen tegmentalen Hirnareal erhöhen kann.
Forschung über Depressionen & Andere Krankheiten
Einigen Theorien zufolge sind Depressionen mit bestimmten Anomalien im limbischen System (Teil des Gehirns, der für Emotionen und Gedächtnis zuständig ist) und den zirkadianen Rhythmen verbunden. Wissenschaftler erforschen, wie die folgenden Veränderungen mit Depressionen zusammenhängen können:
- Dysfunktion der HPA-Achse, erhöhtes CRH, erhöhtes Cortisol und „Cortisolresistenz“ im Gehirn.
- Ungesunde Schlafgewohnheiten und Störungen des zirkadianen Rhythmus, die dazu führen können, dass Menschen später aufbleiben und später aufwachen.
- Hirnentzündung, Darmentzündung, „Krankheitsverhalten“ und Tryptophan- und Serotoninproduktion .
- Reduzierte BDNF-Werte .
Es sind jedoch weitere hochwertige Studien erforderlich, um festzustellen, wie valide diese Hypothesen und potenziellen Biomarker sind. Keine dieser Hypothesen wurde in groß angelegten Studien bestätigt.
Potenzielle Anwendungen von Agomelatin
Agomelatin ist in den Vereinigten Staaten nicht zugelassen. Besprechen Sie Ihre Symptome mit Ihrem Arzt, der Ihnen eine zugelassene medizinische Behandlung für Ihren Zustand empfehlen sollte.
Stimmungsstörungen
Durch die Stimulierung der Melatoninrezeptoren soll Agomelatin den zirkadianen Rhythmus mit der äußeren Umgebung resynchronisieren. In Tierstudien stellte Agomelatin gestörte Schlaf-Wach-Zyklen wieder her, indem es nach akuter oraler Verabreichung die Dauer des REM- und Slow-Wave-Schlafs verlängerte.
In Europa ist Agomelatin für die Behandlung schwerer depressiver Episoden bei Erwachsenen angezeigt.
Beim Menschen deuten begrenzte Forschungsergebnisse darauf hin, dass Agomelatin auch bei der Behandlung akuter bipolarer Depressionen nützlich sein könnte.
Eine offene Studie deutet darauf hin, dass Agomelatin als Monotherapie die saisonale affektive Störung (SAD) verbessern kann. Es sind jedoch noch größere doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien erforderlich, um den klinischen Wert von Agomelatin bei SAD genauer zu bestimmen.
Außerdem deuten die derzeitigen Erkenntnisse darauf hin, dass Agomelatin allein als Monotherapie für die Behandlung von unipolaren oder bipolaren Depressionen oder schizoaffektiven Depressionen nicht wirksam ist, wahrscheinlich aufgrund seines einzigartigen Wirkmechanismus.
Angststörungen
Klinische Studien deuten darauf hin, dass Agomelatin als Zusatzbehandlung für depressionsbedingte Angstsymptome eingesetzt werden kann. In klinischen Studien hat Agomelatin die Fähigkeit gezeigt, die Angstsymptome einer Major Depression zu verbessern.
Eine begrenzte klinische Forschung zeigt, dass Agomelatin auch generalisierte Angststörungen (GAD) bei Menschen, die keine Depression haben, verbessern kann.
In einer Studie (doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie), an der über 400 Patienten über einen Zeitraum von 12 Wochen teilnahmen, erwies sich Agomelatin bei der Linderung von Angstsymptomen als ebenso wirksam wie Escitalopram.
Ein paar andere Studien hatten positive Ergebnisse. Allerdings haben Menschen mit GAD häufig noch andere psychiatrische und medizinische Erkrankungen. Daher sollten künftige Studien die Auswirkungen von Agomelatin auf Angstzustände in der realen, allgemeinen Patientenpopulation untersuchen.
Fibromyalgie
Melatonin, Serotonin und Noradrenalin spielen eine wichtige Rolle bei neuropathischen Schmerzstörungen. Agomelatin kann neuropathische Schmerzen bei Fibromyalgie, die zuvor nicht auf eine medikamentöse Behandlung ansprachen, möglicherweise durch Blockierung des serotonergen Rezeptors 5-HT2C lindern.
Die vorhandenen Studien wiesen jedoch mehrere Einschränkungen auf: kleine Stichprobengrößen, kurze Dauer, fehlende Kontrollgruppen. Außerdem haben Fibromyalgie-Patienten eine hohe Prävalenz von depressiven Störungen und Angstzuständen. Daher ist es schwierig, die Verbesserungen bei Fibromyalgie von den antidepressiven Wirkungen von Agomelatin zu trennen.
Zusätzliche Forschung
Die Auswirkungen von Agomelatin auf BDNF, das Gleichgewicht der Neurotransmitter, die Gesundheit von Knochen und Muskeln und Entzündungen müssen noch in groß angelegten klinischen Studien untersucht werden.
Daher sollten die unten aufgeführten Studien als Leitfaden für die weitere Forschung dienen, aber wir können daraus keine Rückschlüsse auf weitere Agomelatin-Indikationen und/oder -Verwendungen ziehen.
Agomelatin sollte nur unter ärztlicher Aufsicht in Ländern verwendet werden, in denen es von der zuständigen Aufsichtsbehörde zugelassen wurde.
Wirkung auf BDNF
Wissenschaftler gehen davon aus, dass BDNF im Hippocampus die synaptische Plastizität verbessern könnte, was theoretisch die Fähigkeit des Gehirns verbessern könnte, zu lernen, zu speichern und auf neue Informationen zuzugreifen.
Laufende Forschungen untersuchen, ob Agomelatin den BDNF-Spiegel im Hippocampus erhöht und dadurch das Überleben bestehender Neuronen und Synapsen sowie das Wachstum und die Produktion neu gebildeter Neuronen fördert.
Eine Hypothese besagt, dass ein erhöhter BDNF-Spiegel dazu beitragen kann, stressbedingten Beeinträchtigungen des visuellen Gedächtnisses und des räumlichen Lernens vorzubeugen.
Einige Forscher glauben, dass Agomelatin die langfristige Verhaltensreaktion auf Stress beeinflussen kann, um die Symptome von Stimmungsstörungen zu mildern und die Fähigkeit des Gehirns, mit Stresssituationen umzugehen, physiologisch zu verbessern. Ihre Hypothesen sind noch nicht bewiesen.
Andere Forscher untersuchen, ob Agomelatin das CREB (cAMP response element-binding protein) erhöht, das die degenerative Wirkung von Umweltstressoren auf den Hippocampus verhindern soll.
Auswirkungen auf die Freisetzung von Neurotransmittern
Durch die Blockierung des serotonergen Rezeptors 5-HT2C erhöht Agomelatin wahrscheinlich die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin im frontalen Kortex. Forscher vermuten, dass dies die Tagesmotivation steigern und die körperlichen und geistigen Auswirkungen von Stimmungsstörungen bekämpfen könnte, obwohl ihre Haltung noch wenig erforscht ist.
Auswirkungen auf Knochen und Muskeln
Entzündungszytokine werden von Zellen produziert, um lokalisierte Entzündungen und Immunreaktionen auszulösen und das Knochengleichgewicht aufrechtzuerhalten.
Unkontrollierte Mengen an Entzündungszytokinen können das Gleichgewicht zwischen Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität beeinträchtigen, die an der Wiederherstellung und Erhaltung der Knochen beteiligt sind.
Hohe Mengen von IL-1β, IL-6 und TNF-α können sogar die Knochen schwächen; der Zusammenhang zwischen diesen Zytokinen und Osteoporose, Arthritis, Knochenerosion, Knorpelabbau und sogar Zahnfleischerkrankungen wird derzeit erforscht .
Außerdem untersuchen Wissenschaftler, ob Agomelatin die Spiegel der proinflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-1β und IL-6 senkt.
Durch die Unterdrückung dieser potenziell schädlichen Zytokine würde Agomelatin theoretisch die Knochengesundheit beeinflussen. Die Auswirkungen von Agomelatin auf die Knochengesundheit beim Menschen sind jedoch nicht bekannt.
Einige Forscher stellen die Hypothese auf, dass Agomelatin sowohl den IGF-1- als auch den Wachstumshormonspiegel anhebt, indem es Melatoninrezeptoren stimuliert, die die Hormonsekretion während des Schlafs regulieren.
Ein weiterer potenzieller Bereich der Agomelatinforschung sind seine Auswirkungen auf die Muskelkraft. Bei Nagetieren, die mit Agomelatin behandelt wurden, wurde eine Zunahme der Muskelkraft und -dichte festgestellt, aber klinische Daten fehlen völlig.
Entzündung
Lipopolysaccharide (LPS) sind ein bakterielles Toxin. Es kann bei Menschen mit erhöhter gastrointestinaler Permeabilität oder „Leaky Gut“ in die Blutbahn gelangen. Es wurde mit Entzündungen und Stoffwechselproblemen wie Insulinresistenz, Fettleibigkeit, Diabetes und Herzkrankheiten in Verbindung gebracht, obwohl die meisten dieser Zusammenhänge nicht schlüssig sind.
Bei Ratten reduziert Agomelatin die durch LPS induzierten entzündlichen Zytokine IL-1beta und IL-6. In der gleichen Studie deaktivierte Agomelatin NF-kB, ein Protein, das Entzündungsreaktionen im Immunsystem anregt.
Nebenwirkungen und Gefahren von Agomelatin
Nebenwirkungen
Zu den möglichen Nebenwirkungen von Agomelatin gehören :
- Angstzustände
- Rückenschmerzen
- Verstopfung
- Durchfall
- Schwindel
- Schläfrigkeit
- Übermäßiges Schwitzen
- Müdigkeit
- Schlaflosigkeit
- Migräne und Kopfschmerzen
- Übelkeit
Wichtig ist, Agomelatin kann den Gehalt an Leberenzymen erhöhen und die Leber schädigen.
Während der Behandlung sollten die Transaminasen regelmäßig überwacht und die Behandlung abgebrochen werden, wenn die Transaminasen das Dreifache der oberen Normgrenze überschreiten.
Risiken
Leberschäden
Ärzte sollten bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn Leberfunktionstests durchführen. Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die Transaminasen das Dreifache der oberen Normgrenze überschreiten.
Zusätzliche Enzymuntersuchungen sollten nach 3, 6, 12 und 24 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sollte der Screening-Zeitraum erneut beginnen. Ein abschließendes Screening nach Beendigung der Behandlung wird ebenfalls empfohlen.
Die Anwendung von Agomelatin sollte beendet werden, wenn das Screening der Leberenzyme einen 3-fachen Anstieg der Transaminasen im Blut anzeigt. Achten Sie auf Symptome, die auf eine mögliche Leberschädigung hinweisen, wie z. B. dunkler Urin, heller Stuhl, Gelbfärbung von Haut oder Augen, Magenschmerzen oder neue/verschlimmerte Müdigkeit .
Überdosierung
Die Daten zur Überdosierung von Agomelatin sind begrenzt, aber Symptome einer Überdosierung können sein :
- Agitation
- Angst
- Schwindel
- Schläfrigkeit
- Müdigkeit
- Malaise
- Spannung
In einem Fallbericht nahm eine Person eine Überdosis von 2.450 mg ein, konnte sich aber erholen .
Selbstmordrisiko
Wie bei allen Antidepressiva besteht ein potenzielles Selbstmordrisiko. Menschen mit hohem Selbstmordrisiko sollten von ihrem Arzt engmaschig überwacht werden.
Agomelatin-Dosierung
Das Arzneimittel Agomelatin wird (als Valdoxan) in Tabletten zu 25 mg verschrieben, die in der Regel einmal täglich vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Dosierung kann auf 50 mg (2 x 25 mg Tabletten), die vor dem Schlafengehen eingenommen werden, angepasst werden, wenn die Behandlung mit Agomelatin nach zwei Wochen keine Wirkung zeigt.
Die antidepressive Behandlung mit Agomelatin dauert in der Regel mindestens sechs Monate.
Agomelatin sollte älteren Menschen (75 Jahre und älter) nicht verschrieben werden.