Die meisten derzeitigen Behandlungsmethoden für Depressionen zielen auf das Serotonin-System ab, einen chemischen Botenstoff, der eine Rolle bei der Stimmung spielt (obwohl er auch bei vielen anderen Dingen eine Rolle spielt). Die meisten der auf dem Markt befindlichen Antidepressiva (wie Prozac, Celexa und Zoloft), die auf Serotonin abzielen, blockieren die Wiederverwertung von Serotonin, so dass es in den Zwischenräumen der Neuronen verbleibt und viel länger aktiv sein kann, als es andernfalls der Fall wäre.
Das Problem ist, dass es lange dauert, bis diese Medikamente wirken. Oft viele Wochen. In dieser Zeit können die Patienten frustriert sein, weil Nebenwirkungen auftreten und die gewünschte Wirkung ausbleibt. Die Patienten können sich in einer sehr verzweifelten Lage befinden, wenn sie zum ersten Mal Medikamente einnehmen, und jede zusätzliche Zeit, bis die Medikamente wirken, wird umso gefährlicher. Es kann auch sein, dass die Medikamente überhaupt nicht wirken, was dazu führt, dass Ärzte und Patienten den gesamten, wochenlangen Prozess wieder und wieder durchlaufen müssen.
Wissenschaftler suchen nach neuen Mechanismen für Antidepressiva und versuchen, wirksamere Medikamente zu entwickeln. Aber es gibt verschiedene Möglichkeiten, dies zu tun. Man kann nach einer völlig neuen Wirkungsweise suchen, aber man kann auch nach Möglichkeiten suchen, die derzeitigen Medikamente schneller wirken zu lassen.
Ein Ziel, das dazu beitragen könnte, dass Antidepressiva schneller wirken, ist einer der vielen Rezeptoren für Serotonin, der 5-HT1A-Rezeptor. Rezeptoren sind Proteine, die auf Zelloberflächen sitzen und Chemikalien binden. Wenn sie eine Chemikalie binden, bewirken sie eine Veränderung, indem sie z. B. einen Kanal öffnen oder ein Signal auslösen, das ein Neuron dazu bringt, mehr oder weniger zu feuern. Was ein Rezeptor bewirkt, hängt von seinem Typ ab, aber auch davon, wo im Gehirn er sich befindet und auf welcher Art von Zelle.
Der 5-HT1A-Rezeptor ist ein typisches Beispiel dafür. Er ist überall im Gehirn zu finden, manchmal als Autorezeptor auf einem Serotonin-Neuron (z. B. in der dorsalen Raphe-Region des Gehirns), um der Zelle ein Feedback zu geben. Manchmal befindet es sich auch auf anderen Neuronen in der Hirnrinde, wo es andere Wirkungen hat. Aber seine Rolle als Autorezeptor könnte für Antidepressiva von Bedeutung sein.
Die meisten Antidepressiva erhöhen die Menge des im Gehirn verfügbaren Serotonins. Das bedeutet, dass es häufiger auf Rezeptoren trifft. In der dorsalen Raphe, die einen Großteil des Serotonins im Gehirn produziert, sind 5-HT1A-Rezeptoren für die Rückkopplung zuständig. Wenn Serotonin auf sie trifft, signalisieren sie, dass genügend Serotonin vorhanden ist, und der Raphe drosselt die Freisetzung ein wenig. In einem normalen Zustand ist das großartig, aber in einem depressiven Gehirn, das mit Antidepressiva behandelt wird, kämpft es gegen die Antidepressiva. Es bleibt zwar mehr Serotonin vorhanden, aber es wird auch weniger freigesetzt, da die 5-HT1A-Rezeptoren eine Rückkopplung herstellen. Dadurch wird das Antidepressivum weniger wirksam als es sein könnte. Langfristig werden die 5-HT1A-Rezeptoren, die durch das zusätzliche Serotonin, das durch die Antidepressiva freigesetzt wird, zu stark belastet werden, desensibilisiert, und die Serotoninzellen in der Raphe feuern mit normaler Geschwindigkeit. Dadurch steigt der Serotoninspiegel weiter an, sobald die 5-HT1A-Rezeptoren nicht mehr gegen das Antidepressivum „arbeiten“. Wenn man also die 5-HT1A-Rezeptoren sofort künstlich desensibilisieren könnte, könnte dies theoretisch dazu beitragen, dass Antidepressiva schneller wirken und den Serotoninspiegel noch weiter erhöhen, indem die übliche Rückkopplung gestoppt wird.
Es gibt eine Reihe von Medikamenten auf dem Markt, die auf 5-HT1A-Rezeptoren wirken (wie Buspiron und Vilazodon). Aber das sind nicht nur 5-HT1A-Medikamente, sie haben noch viele andere Wirkungen. Könnte die Beeinflussung von 5-HT1A allein, und zwar nur in der Raphe, ausreichen, um antidepressiv wirkende Effekte zu erzielen? Das ist schwer zu sagen. Bei einer herkömmlichen Knockout-Maus muss man den Rezeptor im gesamten Gehirn ausschalten. Man kann es nicht auf eine Hirnregion eingrenzen.
Aber es gibt mehr als einen Weg, etwas zu erreichen. Und wenn man eine kleine interferierende RNA verwendet, kann man die Gehirnregion eingrenzen und herausfinden, was 5-HT1A in der Raphe bewirkt.
Ferres-Coy et al. „Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions“ Psychopharmacology, 2013.
Die Autoren dieser Studie wollten speziell die Rolle des 5-HT1A-Rezeptors in der Raphe untersuchen, um herauszufinden, ob das Ausschalten nur der 5-HT1A-Rezeptoren in der Raphe antidepressive Wirkungen haben könnte. Zu diesem Zweck verwendeten sie eine so genannte kleine interferierende RNA. Diese kurzen RNA-Sequenzen können die Expression von Genen stoppen, darunter auch von Genen für Rezeptorproteine. Wenn man sie einer Maus lokal verabreicht, z. B. in einem viralen Vektor, der auf eine bestimmte Hirnregion abzielt, kann man die Wirkung der Interferenz auf einen kleinen Bereich beschränken, so dass nur die Rezeptoren in diesem Bereich ausgeschaltet werden.
Die Auswirkungen sind auf dem Foto oben zu sehen. Die beiden oberen Reihen zeigen die Injektion mit dem Vehikel und die Injektion mit zufälliger RNA. Die Expression des 5-HT1A-Rezeptors (im Farbdiagramm dargestellt) sah bei beiden gleich aus. In der unteren Reihe ist jedoch ein leerer Fleck zu sehen (mit einem Pfeil, der darauf zeigt). Das ist die Gruppe, die die kleine interferierende RNA erhalten hat. Sie können sehen, dass in dem winzigen Bereich, in dem das Virus verbreitet wurde, der dorsalen Raphe, ein starker Rückgang des „Glühens“ zu verzeichnen ist, was auf eine Abnahme der 5-HT1A-Rezeptoren hinweist. Und das geschieht schnell, etwa einen Tag nach der Injektion.
Aber welche Auswirkungen hat das? Wenn die 5-HT1A-Rezeptoren in diesem Bereich die Serotoninfreisetzung kontrollieren, sollten die Mäuse theoretisch nicht auf 5-HT1A-Medikamente ansprechen. Es gibt keine Rezeptoren zu treffen. Es gibt keine Rückmeldung.
Es scheint tatsächlich so zu funktionieren. Oben (Abbildung 4 A aus der Studie) sind die Serotoninwerte von normalen Mäusen (weiße Kreise), von Mäusen mit Nonsense-RNA (weiße Quadrate), von Mäusen mit Small Interfering RNA (schwarze Quadrate) und von Mäusen, bei denen alle 5-HT1A-Rezeptoren ausgeschaltet sind (schwarze Kreise), dargestellt. Man sieht, dass bei Kontrollmäusen, die einen 5-HT1A-Agonisten erhalten, der Serotoninspiegel sinkt, da der 5-HT1A-Agonist die Rückkopplung fördert und die Raphe die Serotoninproduktion einstellt. Bei den 5-HT1A-Knockouts und denjenigen, die die kleine interferierende RNA erhielten, blieben die Serotoninwerte jedoch normal. Es gibt kein Feedback, keine 5-HT1A-Rezeptoren, die es geben könnten.
Aber hat dies Auswirkungen auf das Verhalten? Um dies herauszufinden, untersuchten die Autoren Angst- und Antidepressiva-Tests. Während die kleine interferierende RNA bei den Angsttests keine Wirkung zeigte, machte sie bei den Antidepressivatortests (einschließlich des erzwungenen Schwimmens und der Schwanzsuspension) einen großen Unterschied.
Oben sehen Sie den Schwanzsuspensionstest für die antidepressive Wirksamkeit. Man sieht, dass sowohl die 5-HT1A-Knockout-Mäuse insgesamt als auch die für die Raphe spezifischen Mäuse (mit der kleinen interferierenden RNA) weniger Zeit unbeweglich verbrachten als die Kontrollmäuse, was darauf hindeutet, dass die Verringerung der 5-HT1A-Expression in der Raphe antidepressionsähnliche Wirkungen bei den Mäusen hat. Sie reagierten auch stärker auf Serotonin und Antidepressiva. Ohne Rückkopplung lassen die Antidepressiva das Serotonin regieren.
Und das geschah SCHNELL. Die Expression des 5-HT1A-Rezeptors sank innerhalb eines Tages! Wenn es uns gelingt, die Mechanismen der kleinen interferierenden RNA für die Anwendung beim Menschen bereit zu machen, könnten sie dazu beitragen, dass Antidepressiva schneller und besser wirken, als sie es derzeit tun. Man würde eine RNA verwenden, die einen Rezeptor ausschaltet, um die Stimmung zu heben.
Natürlich ist dies noch weit von der Klinik entfernt, aber es ist ein interessanter Ansatz, ein direkter Angriff auf den 5-HT1A-Rezeptor, damit die derzeitigen Antidepressiva wirken. Und auf der Suche nach einem guten Antidepressivum nehmen wir alles, was wir bekommen können.