7.35.3.2 Polymere Formulierungen
HEMA (Abb. 6) wird durch Polymerisation des 2-Hydroxyethylmethacrylat-Monomers mit einem Vernetzer wie Ethylenglykoldimethacrylat (EGDMA) hergestellt. Der größte Teil des hydrophilen Verhaltens von HEMA ist auf das Vorhandensein der Hydroxylgruppe (OH) am Ende des Monomers zurückzuführen. An dieser Stelle des entstehenden Polymers kommt es zu Wasserstoffbrückenbindungen mit Wassermolekülen, wodurch diese in die Polymermatrix gezogen werden. Das Ergebnis ist, dass aus pHEMA hergestellte Kontaktlinsen im vollständig hydratisierten Zustand etwa 40 % Wasser enthalten.
Abbildung 6. Einige der in herkömmlichen Hydrogel-Linsenmaterialien verwendeten Monomere. HEMA, Hydroxyethylmethacrylat; NVP, N-Vinylpyrrolidon; MMA, Methylmethacrylat; Maa, Methacrylsäure; EGDMA, Ethylenglycoldimethacrylat; GMA, Glycerylmethacrylat; DMA, N,N-Dimethylacrylamid.
Abgeleitet aus Maldonado-Codina, M.; Efron, N. In Contact Lens Practice, 2nd ed, Ed.; Butterworth-Heinemann/Elsevier: Maryland Heights, MO, 2010; p 75.
Linsen, die aus pHEMA hergestellt wurden, wurden erstmals 1962 in Westeuropa vertrieben, aber der Absatz war enttäuschend. 1965 erwarb die National Patent Development Corporation (NPDC) von den Tschechen die Lizenz für die amerikanischen Rechte an der Technologie. Diese wurde dann an Bausch & Lomb weiterverkauft, die zu dieser Zeit ophthalmologische Geräte und Brillengläser herstellten. Bausch & Lomb verfeinerte Wichterles Schleudergussverfahren erheblich und erhielt schließlich 1971 von der Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für ihre pHEMA-Linsen. Die Linsen erfreuten sich schnell großer Beliebtheit – sowohl Ärzte als auch Patienten genossen die Vorteile des höheren Tragekomforts, der kürzeren Anpassungszeit und der einfacheren Anpassung. Im Laufe der Zeit entwickelten immer mehr Unternehmen ihre eigenen pHEMA-Linsen; es wurde jedoch bald klar, dass diese Linsen nicht unproblematisch waren. Die meisten dieser Probleme rührten daher, dass die Linsen Hypoxie verursachten, aber auch andere Probleme im Zusammenhang mit der Toxizität der Lösung und der Ablösung der Linsen traten häufig auf.
Den Kontaktlinsenherstellern standen daher zwei Möglichkeiten zur Verfügung, um die Sauerstoffdurchlässigkeit der Linsen zu erhöhen: die Entwicklung „hyperdünner“ Linsen oder die Entwicklung von Materialien mit höherem Wassergehalt. Die Herstellung dünnerer Linsen war für die Linsendesigner eine relativ einfache Angelegenheit, und es wurden mehrere solcher Linsen auf den Markt gebracht, z. B. die dünne Linse Hydrocurve (Soft Lenses, Inc.) im Jahr 1977 und später die O3-Serie (Bausch & Lomb). Diese Linsen waren zwischen 0,035 und 0,06 mm dick, also weniger als halb so dick wie die ursprünglichen pHEMA-Linsen von Bausch & Lomb.
Die Entwicklung von Materialien mit höherem EWC führte zur erfolgreichen Entwicklung von HEMA-Copolymeren. Eine der ersten erfolgreichen Copolymerisationen war mit N-Vinylpyrrolidon (NVP) (Abb. 6). Der Amidanteil (N-C=O) ist sehr polar und zwei Wassermoleküle können sich mit ihm verbinden. Copolymere auf NVP-Basis verlieren das gleitfähige Gefühl“ von pHEMA und können sich daher recht gummiartig anfühlen. Diese Copolymere neigen auch zu einer relativ hohen Verdunstungsrate von Wasser, was als Problem für die Stabilität und den Tragekomfort der Linsen angesehen werden kann. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Amidgruppe Wasser nicht so stark bindet wie eine Hydroxylgruppe. Darüber hinaus sind diese Polymere wesentlich temperaturempfindlicher als pHEMA-basierte Materialien, d. h. ihre Parameter ändern sich mit steigender oder fallender Temperatur. Dies ist wichtig, wenn eine Linse aus ihrer Verpackung (bei einer Raumtemperatur von z.B. 20°C) entnommen und in das Auge (~33°C) eingesetzt wird; d.h. die Linsenparameter können sich im Auge verändern.
NVP-basierte Linsen wurden auch mit verstärkten toxischen Reaktionen auf das Hornhautepithel in Verbindung gebracht – beobachtet als Flecken auf der Hornhautoberfläche, die klinisch mit Hilfe von Fluorescein-Farbstoff16 beobachtet werden – und mit vermindertem Tragekomfort, wenn sie in Verbindung mit Lösungen verwendet werden, die höhere Mengen an Polyhexanid enthalten.17,18 Dies bedeutet nicht, dass Lösungen auf Polyhexanid-Basis nicht mit NVP-haltigen Linsen verwendet werden können. Vielmehr sollte die Wechselwirkung bedacht werden, wenn signifikante Hornhautverfärbungen oder Unbehaglichkeitssymptome auftreten – diese können in der Regel einfach durch einen Wechsel der Lösung zu einer Lösung mit einem niedrigeren Polyhexanid-Gehalt oder einer Lösung ohne Polyhexanid behandelt werden.
Methylmethacrylat (MMA) ist das Material, aus dem starre Kontaktlinsen ursprünglich hergestellt werden, also PMMA (Abb. 6). Wenn MMA und NVP copolymerisiert werden, entsteht ein völlig neues Material mit ganz anderen Eigenschaften als die HEMA/NVP-Copolymere (auch HEMA/VP genannt). Je nach Zusammensetzung können Kontaktlinsen aus MMA/VP-Copolymeren 60-85 % Wasser enthalten. MMA ist sehr hydrophob, aber in Hydrogelen für weiche Linsen nützlich, da es den resultierenden Polymeren eine höhere mechanische Festigkeit verleiht.
Ein weiteres hydrophiles Monomer, das sehr erfolgreich in Hydrogelen für Kontaktlinsen eingesetzt wurde, ist MAA (Abb. 6). Wenn es einer weichen Linsenpolymerformulierung zugesetzt wird, führt es zu einer weichen Linse mit ionisierten Gruppen (negativ geladen) innerhalb der Polymermatrix, wodurch die Linse mehr Wasser aufnehmen kann. Je höher die MAA-Menge ist, desto höher ist der EWC des resultierenden Polymers. MAA-Mengen in der Größenordnung von 1,5-2,5 % erhöhen den Wassergehalt eines HEMA-Materials in den Bereich des mittleren Wassergehalts von 50-60 %, wodurch sich die Sauerstoffdurchlässigkeit deutlich erhöht.
Nach der Herstellung von HEMA/MAA-Linsen müssen diese ionisiert werden (d. h. das Wasserstoffatom in der Carboxylgruppe wird entfernt). Die Umwandlung der Carboxylgruppe (CO2H) in die hydrophilere ionisierte Form (das Carboxylat-Anion, CO2-) führt zu einer Erhöhung des Wassergehalts. Dies wird in der Regel durch Waschen der Linsen in Natriumbicarbonatlösung oder gepufferter Kochsalzlösung erreicht und als „Ausdehnung der Matrix“ bezeichnet. Leider hat die Verwendung von MAA zur Erhöhung des Wassergehalts eines Polymers auch ihre Nachteile. Dazu gehören die folgenden Punkte:
Eine Linse, die extrem empfindlich auf Veränderungen des Tonus reagiert.19 Die in Kochsalzlösung vorhandenen Na+-Ionen haben den Effekt, dass sie die Carboxylat-Anionen „abschirmen“. In hypotonen Lösungen (z. B. in reinem Wasser), in denen diese abschirmenden Ionen in weitaus geringerem Maße vorhanden sind, kommt es zu einer stärkeren Kettenabstoßung, wodurch die Quellung des Netzwerks und folglich der EWC des Materials zunimmt. In hypertonen Lösungen tritt die umgekehrte Situation ein, und das Materialnetzwerk schrumpft, wodurch sein EAK sinkt.
Eine pH-empfindliche Linse.20 Wenn der pH-Wert der Lösung, in die die Linse getaucht wird, sinkt (d. h. die Wasserstoffionenkonzentration steigt), werden die Carboxylatanionen stärker abgeschirmt und das Netzwerk dehnt sich weniger aus. Dies führt zu einer Verringerung des EWC der Linse.
Ein sehr hohes Maß an Proteinablagerungen sowohl auf der Linsenoberfläche als auch in der Linsenmatrix.21,22 Es ist jedoch die biologische Aktivität der abgelagerten Proteine, wie z. B. Lysozym, die für die Biokompatibilität, wie z. B. papilläre Bindehautentzündung und Tragekomfort von Kontaktlinsen, am wichtigsten ist; d. h. Proteine, die aktiv bleiben (und nicht denaturiert werden), gelten als biokompatibel. Es wurde festgestellt, dass das auf HEMA/MAA-Linsen abgelagerte Protein im Vergleich zu anderen Linsenmaterialien deutlich weniger denaturiert.23
Dimensionsinstabilität bei Hitzedesinfektion der Linse.
Glycerylmethacrylat (GMA) ist hydrophiler als HEMA, da das Monomer zwei Hydroxylgruppen enthält (Abb. 6). Dieses Monomer wurde in Kontaktlinsenmaterialien vor allem auf zwei Arten verwendet. Bei der ersten Methode wurde GMA in Kombination mit MMA verwendet, um Materialien herzustellen, die einen Wassergehalt von 30-42 % aufweisen. Diese Materialien gelten als steifer und fester als pHEMA-Hydrogele, ihre Sauerstoffdurchlässigkeit ist jedoch nicht ideal für den Einsatz im Auge.
Die zweite Methode besteht in der Verwendung von GMA in Kombination mit HEMA zur Herstellung eines nichtionischen Kontaktlinsenmaterials mit hohem Wassergehalt (bis zu ~70 % waren möglich). Diese Kontaktlinsen sollen „biomimetisch“ sein, d. h. sie sollen die Biokompatibilität verbessern, indem sie die hydrophilen Eigenschaften von Mucin imitieren. Die Hersteller geben auch an, dass diese Linsen eine niedrige Dehydratationsrate und eine schnelle Rehydratationsrate aufweisen, d. h. sie haben ein gutes „Wasserbilanzverhältnis“. Außerdem sollen die Materialien relativ ablagerungsresistent sein und scheinen relativ unempfindlich gegenüber pH-Veränderungen im Bereich von pH 6-10 zu sein. Ein Beispiel für eine solche Linse ist das Material Hioxifilcon A, das in den von Clearlab hergestellten Clear 1 Day-Linsen verwendet wird. Ein weiteres Beispiel für eine so genannte „biomimetische“ Linse ist die Proclear-Linse (Coopervision), die Phosphorylcholin (PC) und HEMA enthält. PC soll die natürliche Chemie von Zellmembranen imitieren.