Seit der Fertigstellung des Humangenomprojekts haben Fortschritte in der menschlichen Populationsgenetik und der vergleichenden Genomik es ermöglicht, immer mehr Einblicke in die Natur der genetischen Vielfalt zu gewinnen. Wir beginnen jedoch gerade erst zu verstehen, wie Prozesse wie die zufällige Entnahme von Gameten, strukturelle Variationen (Insertionen/Deletionen (Indels), Kopienzahlvariationen (CNV), Retroelemente), Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) und die natürliche Selektion das Ausmaß und die Muster der Variation innerhalb von Arten und auch zwischen Arten geformt haben.
Genetische Variation beim MenschenBearbeiten
Die zufällige Entnahme von Gameten während der sexuellen Fortpflanzung führt zu genetischer Drift – einer zufälligen Fluktuation in der Häufigkeit eines Merkmals in der Population – in den nachfolgenden Generationen und würde zum Verlust aller Variationen führen, wenn es keinen äußeren Einfluss gäbe. Es wird postuliert, dass die Rate der genetischen Drift umgekehrt proportional zur Populationsgröße ist und dass sie in bestimmten Situationen wie Engpässen, bei denen die Populationsgröße für einen bestimmten Zeitraum reduziert ist, und durch den Gründereffekt (Individuen in einer Population, die auf eine kleine Anzahl von Gründerindividuen zurückgehen) beschleunigt werden kann.
Anzai et al. wiesen nach, dass Indels 90,4 % aller beobachteten Variationen in der Sequenz des Haupthistokompatibilitäts-Locus (MHC) zwischen Menschen und Schimpansen ausmachen. Berücksichtigt man mehrere Indels, sinkt der hohe Grad an genomischer Ähnlichkeit zwischen den beiden Arten (98,6 % Nukleotidsequenzidentität) auf nur 86,7 %. So führt beispielsweise eine große Deletion von 95 Kilobasen (kb) zwischen den Loci der menschlichen MICA- und MICB-Gene zu einem einzigen hybriden MIC-Gen des Schimpansen, was diese Region mit einem artspezifischen Umgang mit verschiedenen retroviralen Infektionen und der daraus resultierenden Anfälligkeit für verschiedene Autoimmunerkrankungen in Verbindung bringt. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Indels anstelle von subtileren SNPs der treibende Mechanismus bei der Speziation von Primaten waren.
Neben Mutationen tragen auch SNPs und andere strukturelle Varianten wie Kopienzahlvarianten (CNVs) zur genetischen Vielfalt in menschlichen Populationen bei. Mithilfe von Mikroarrays wurden in der HapMap-Probensammlung fast 1.500 kopienzahlvariable Regionen identifiziert, die etwa 12 % des Genoms abdecken und Hunderte von Genen, Krankheitsloci, funktionellen Elementen und segmentalen Duplikationen enthalten. Obwohl die spezifische Funktion von CNVs nach wie vor schwer zu fassen ist, unterstreicht die Tatsache, dass CNVs einen größeren Nukleotidgehalt pro Genom abdecken als SNPs, die Bedeutung von CNVs für die genetische Vielfalt und Evolution.
Die Untersuchung menschlicher Genomvariationen birgt ein großes Potenzial für die Identifizierung von Genen, die möglicherweise für Unterschiede in der Krankheitsresistenz (z. B. MHC-Region) oder im Arzneimittelstoffwechsel verantwortlich sind.
Natürliche SelektionBearbeiten
Die natürliche Selektion bei der Entwicklung eines Merkmals kann in drei Klassen unterteilt werden. Direktionale oder positive Selektion bezieht sich auf eine Situation, in der ein bestimmtes Allel eine größere Fitness als andere Allele hat und folglich seine Häufigkeit in der Population erhöht (z. B. Antibiotikaresistenz von Bakterien). Im Gegensatz dazu senkt die stabilisierende oder negative Selektion (auch als reinigende Selektion bezeichnet) die Häufigkeit von Allelen oder entfernt sie sogar aus einer Population, da sie Nachteile gegenüber anderen Allelen aufweisen. Schließlich gibt es eine Reihe von Formen der ausgleichenden Selektion; diese erhöhen die genetische Variation innerhalb einer Art, indem sie überdominant sind (heterozygote Individuen sind fitter als homozygote Individuen, z. B. G6PD, ein Gen, das sowohl an der hämolytischen Anämie als auch an der Malariaresistenz beteiligt ist), oder sie können innerhalb einer Art, die verschiedene Nischen bewohnt, räumlich variieren und so unterschiedliche Allele begünstigen. Einige genomische Unterschiede wirken sich möglicherweise nicht auf die Fitness aus. Neutrale Variationen, von denen man früher annahm, dass es sich um „Junk“-DNA handelt, werden von der natürlichen Selektion nicht beeinflusst, was zu einer höheren genetischen Variation an solchen Stellen im Vergleich zu Stellen führt, an denen die Variation die Fitness beeinflusst.
Es ist nicht ganz klar, wie die natürliche Selektion die Unterschiede zwischen den Populationen geformt hat; allerdings wurden kürzlich genetische Kandidatenregionen identifiziert, die der Selektion unterliegen. Mit Hilfe von DNA-Polymorphismusmustern lassen sich Selektionssignaturen zuverlässig nachweisen und möglicherweise Gene identifizieren, die für Variationen in der Krankheitsresistenz oder im Arzneimittelstoffwechsel verantwortlich sind. Barreiro et al. fanden Belege dafür, dass negative Selektion die Populationsdifferenzierung auf der Ebene der Aminosäureveränderungen (insbesondere in krankheitsbezogenen Genen) verringert hat, während positive Selektion die regionale Anpassung menschlicher Populationen durch eine zunehmende Populationsdifferenzierung in Genregionen (hauptsächlich nicht-synonyme und 5′-untranslatierte Varianten) sichergestellt hat.
Man geht davon aus, dass die meisten komplexen und mendelschen Krankheiten (mit Ausnahme von Krankheiten mit spätem Ausbruch, wenn man davon ausgeht, dass ältere Individuen nicht mehr zur Fitness ihrer Nachkommen beitragen) Auswirkungen auf das Überleben und/oder die Fortpflanzung haben, so dass die genetischen Faktoren, die diesen Krankheiten zugrunde liegen, durch natürliche Selektion beeinflusst werden sollten. Allerdings könnten Krankheiten, die heute spät auftreten, in der Vergangenheit Kinderkrankheiten gewesen sein, da Gene, die das Fortschreiten der Krankheit verzögern, einer Selektion unterworfen gewesen sein könnten. Gaucher-Krankheit (Mutationen im GBA-Gen), Morbus Crohn (Mutation von NOD2) und familiäre hypertrophe Kardiomyopathie (Mutationen in MYH7, TNNT2, TPM1 und MYBPC3) sind Beispiele für negative Selektion. Diese Krankheitsmutationen sind in erster Linie rezessiv und segregieren erwartungsgemäß mit geringer Häufigkeit, was die angenommene negative Selektion unterstützt. Es gibt Hinweise darauf, dass die genetische Grundlage des Typ-1-Diabetes einer positiven Selektion unterworfen sein könnte. Es sind nur wenige Fälle bekannt, in denen krankheitsverursachende Mutationen in einer hohen Häufigkeit auftreten, die durch eine ausgewogene Selektion begünstigt wird. Das bekannteste Beispiel sind Mutationen des G6PD-Locus, die im homozygoten Zustand zu G6PD-Enzymmangel und in der Folge zu hämolytischer Anämie führen, im heterozygoten Zustand jedoch teilweise vor Malaria schützen. Andere mögliche Erklärungen für die Segregation von Krankheitsallelen mit mäßiger oder hoher Häufigkeit sind genetische Drift und jüngste Veränderungen in Richtung positiver Selektion aufgrund von Umweltveränderungen wie Ernährung oder genetischem Trampen.
Genomweite vergleichende Analysen verschiedener menschlicher Populationen sowie zwischen verschiedenen Arten (z. B. Mensch und Schimpanse) helfen uns, die Beziehung zwischen Krankheiten und Selektion zu verstehen, und liefern Beweise dafür, dass Mutationen in eingeschränkten Genen unverhältnismäßig stark mit vererbbaren Krankheitsphänotypen verbunden sind. Gene, die an komplexen Störungen beteiligt sind, unterliegen in der Regel einer weniger negativen Selektion als Mendelsche Krankheitsgene oder Gene, die nicht krank sind.