Zárodečná mutace BAP1 spojená s oboustranným primárním melanomem uvey

Abstrakt

Účel: Popsat výskyt oboustranného primárního melanomu uvey u 2 pacientů s mutací genu kódujícího protein 1 asociovaný s BRCA1 (BAP1). Metody: Retrospektivní přehled karet pacientů s bilaterálním primárním uveálním melanomem a následnou pozitivní zárodečnou mutací BAP1. Výsledky: V souboru byli 2 pacienti s bilaterálním uveálním melanomem a pozitivitou zárodečné mutace BAP1. U žádného z pacientů nebyla prokázána okulodermální melanocytóza. Pacient 1 podstoupil enukleaci pravého oka (OD) ve věku 44 let pro choroidální melanom o tloušťce 9,6 mm. O 4 roky později se vrátil s choroidálním melanomem o tloušťce 10,0 mm na levém oku (OS) a byl léčen plaketovou radioterapií. Měl silnou rodinnou anamnézu rakoviny a klinické testování na zárodečnou mutaci BAP1 identifikovalo patogenní mutaci v BAP1. Při 18měsíčním sledování byla zraková ostrost 20/200 OS bez známek systémových metastáz. Pacient 2 se ve věku 54 let původně prezentoval s rozsáhlým, difuzním melanomem duhovky OD, který byl zpočátku léčen plošnou radioterapií, ale lokální recidiva po 3 letech si vyžádala enukleaci. O čtyři roky později byl zjištěn melanom ciliárního těla OS o tloušťce 6,0 mm, který byl úspěšně léčen plakovou radioterapií. Klinické testování na zárodečnou mutaci BAP1 identifikovalo patogenní mutaci v BAP1. Při osmiletém sledování byla zraková ostrost 20/40 OS bez známek lokální recidivy nebo systémových metastáz. Pacientka zemřela sekundárně na nesouvisející mozkový infarkt. Závěr: Bilaterální uveální melanom je mimořádně vzácný. U pacientů s bilaterálním uveálním melanomem, zejména při koincidenci se vzdálenými systémovými nádory nebo rodinnou anamnézou nádorového onemocnění, by měla být vyšetřena zárodečná mutace BAP1. Doporučuje se celoživotní sledování příbuzných systémových malignit.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Zjištěná fakta

Novější poznatky

Úvod

Uveální melanom je zásadně unifokální a jednostranný nitrooční nádor , se vzácnými zprávami o multifokálním melanomu vznikajícím na jednom oku nebo na obou očích. První zprávu o oboustranném uveálním melanomu publikovali v roce 1959 Wiesinger a spol , kteří popsali 32letou ženu s rodinnou anamnézou leukémie a oboustranným uveálním melanomem. Pacientka nakonec zemřela sekundárně na leukémii. Později, v roce 1977, publikovali druhý záznam bilaterálního uveálního melanomu Shammas a Watzke , kteří popsali 55letou ženu s postupným rozvojem bilaterálního primárního choroidálního melanomu v průběhu 4 let. Na základě celoživotního rizika jednostranného uveálního melanomu a za předpokladu čistě stochastického výskytu melanomu extrapolovali Shammas a Watzke výskyt bilaterálního melanomu a odhadli, že se v USA vyskytuje jednou za 18 let, tedy 1 případ na 50 milionů bělochů .

Následná studie našeho oddělení z roku 1996 odhalila 8 případů bilaterálního uveálního melanomu v souboru 4 500 pacientů ve Wills Eye Hospital . Tento podíl bilaterality, který činil 0,18 %, byl výrazně vyšší než podíl uváděný Shammasem a Watzkem . Z těchto 8 případů vykazovaly 2 (25 %) bilaterální okulodermální melanocytózu, což je prokázaná predispozice k bilaterálnímu uveálnímu melanomu. Zbývajících 6 (75 %) případů však nevykazovalo žádnou melanocytózu, což naznačuje možnost základního nádorového predispozičního syndromu .

Nedávno byla sekvenováním vysoce metastazujících uveálních melanomů zjištěna související inaktivující mutace na genu kódujícím protein 1 asociovaný s BRCA1 (BAP1) . Tato zjištění poukazují na ztrátu BAP1 u uveálního melanomu a naznačují, že za bilateralitu uveálního melanomu může být skutečně zodpovědných více faktorů než jen náhoda. V tomto článku uvádíme 2 případy multifokálního a bilaterálního uveálního melanomu, u nichž laboratorní hodnocení nakonec odhalilo zárodečnou mutaci BAP1.

Případ 1

48letý muž kavkazské rasy byl odeslán pro melanom ciliárního tělesa na levém oku (OS). Čtyři roky předtím bylo jeho pravé oko (OD) enukleováno jinde pro multifokální uveální melanom. Histopatologické vyšetření enukleované koule OD odhalilo na základě vyšetření profilu genové exprese 2 nesouvislé melanomy ze smíšených buněk třídy 1A. Klinické vyšetření OS bylo v té době údajně bez pozoruhodností. Pacient byl jinak systémově zdravý, bez anamnézy kožního melanomu, imunosuprese nebo předpokládané systémové malignity. V rodinné anamnéze byl významný karcinom vaječníků a močového měchýře u jeho matky a karcinom slinivky břišní u pradědečka z matčiny strany.

Při našem vyšetření byla anoftalmická pravá jamka zdravá bez známek recidivy nádoru (obr. 1a). Zraková ostrost OS byla 20/40, nitrooční tlak 13 mm Hg a žádné známky oční melanocytózy. Vyšetření štěrbinovou lampou odhalilo novou lézi ciliárního tělesa levého oka (obr. 1b). Fundoskopicky byl pigmentovaný iridociliochoroidální melanom inferonazálně od terče zrakového nervu o rozměrech 16,0 × 16,0 mm na bázi. Ultrasonografie B-scan prokázala kavitární hřibovitý melanom o tloušťce 10,2 mm (obr. 1c). Byla doporučena radioterapie s jódem-125 v plaku. Cytogenetický profil nádoru ukázal disomii chromozomů 3, 6 a 8. Zárodečné genetické vyšetření v klinické laboratoři identifikovalo patogenní frameshiftovou mutaci v genu BAP1, c.1717delC.

Při kontrole o 18 měsíců později byla dokumentována regrese nádoru na tloušťku 4,0 mm. Nebyly prokázány žádné systémové metastázy.

Případ 2

U 54letého muže kavkazské rasy byla zjištěna zvětšující se léze duhovky OD se sekundárním glaukomem, refrakterní na lokální léčbu. Při odeslání byla zraková ostrost 20/30 OD a 20/20 OS, nitrooční tlak 30 mm Hg OD a 14 mm Hg OS. Oční melanocytóza nebyla prokázána. Vyšetření levého oka bylo normální. Vyšetření štěrbinovou lampou na OD odhalilo plochý pigmentovaný melanom duhovky o rozměrech 4,0 × 4,0 × 2,5 mm v průměru mezi 3:00 a 6:00 a satelitní léze v 7:00, 8:00, 9:00 a 10:00 (obr. 2a). Gonioskopie ukázala 360 stupňů husté pigmentace uvnitř úhlu. Tři roky po léčbě radioterapií s jódem-125 v plaku vedla lokální recidiva nádoru k enukleaci. Histopatologie potvrdila epiteloidní buněčný melanom.

Čtyři roky po enukleaci byl na levém oku ultrazvukem zjištěn melanom řasnatého tělesa o průměru 10 mm (obr. 2b) a tloušťce 6,0 mm (obr. 2c). Cytogenetický profil odhalil monozomii chromozomu 3, disomii chromozomu 6 a amplifikaci chromozomu 8q. Sekvenční analýza genu BAP1 odhalila známou patogenní frameshift mutaci, c.79delG, v exonu 3. Při kontrole o 8 let později byla dokumentována regrese nádoru na tloušťku 1,3 mm. Nebyly prokázány žádné systémové metastázy. Pacient zemřel následující rok na mozkový infarkt.

Diskuse

Když Shammas a Watzke poprvé extrapolovali výskyt bilaterálního melanomu ve své populační studii, byl výskyt bilaterálního primárního uveálního melanomu považován za vzácnou, náhodnou událost, jejíž pravděpodobnost lze odvodit pouze statisticky . Tři následné nezávislé přehledy pacientů s uveálním melanomem však uváděly konzistentně vyšší výskyt bilaterálního primárního uveálního melanomu, který se rovnal 1,5-2 případům na 1 000 případů (0,15-0,20 %) jednostranného primárního uveálního melanomu . Tyto klinické přehledy by mohly přesněji odrážet skutečný výskyt bilaterálního primárního uveálního melanomu. Ve srovnání s průřezovou populační studií jsou přehledy založené na referenčních centrech lépe vybaveny k zachycení vzácných případů bilaterality. Možnost zkoumat údaje z následného sledování také zvyšuje šanci na identifikaci případů postupného postižení kontralaterálního oka, které se vyskytují častěji než případy se současným postižením obou očí. V jednom systematickém přehledu 52 případů bilaterálního uveálního melanomu , většina (69 %) bilaterálních případů se zpočátku prezentovala jako unilaterální nádory, přičemž sekvenční bilaterální postižení se objevilo mezi 22 měsíci a 10 lety později.

Rozdíl mezi pozorovaným a očekávaným výskytem bilaterálního melanomu může naznačovat přítomnost predispozičních faktorů k bilaterálním nádorům. Byly navrženy faktory prostředí, jako je svařování elektrickým obloukem a imunosuprese . Bilaterální okulo(dermální) melanocytóza byla identifikována jako možný rizikový faktor pro bilaterální uveální melanom , přičemž preexistující oční melanocytóza byla popsána u 12-25 % pacientů s bilaterálním uveálním melanomem .

Bilateralita primárního nádoru v párovém orgánu však vždy vysoce nasvědčovala dědičné nádorové predispozici . Mezi nejčastější příklady patří hereditární bilaterální karcinom prsu u pacientů se zárodečnou mutací BRCA1 a BRCA2 , bilaterální karcinom ledviny a hemangioblastom sítnice u syndromu von Hippel-Lindau (VHL) se zárodečnou mutací VHL a bilaterální retinoblastom (RB) u pacientů se zárodečnou mutací RB1 . Tato pozorování spolu s nesouladem mezi pozorovanou a očekávanou frekvencí bilaterálního primárního uveálního melanomu vedla mnohé ke spekulacím o genetické predispozici .

Ačkoli v patogenezi bilaterálního uveálního melanomu nebyly zapojeny žádné geny, gen BAP1 byl identifikován jako gen s vysokou penetrancí pro hereditární uveální melanom (familiární uveální melanom) . Mutace tohoto genu má autozomálně dominantní dědičnost a způsobuje spektrum systémových malignit (syndrom nádorové predispozice BAP1) . Analýza 174 případů pacientů se zárodečnou mutací BAP1 ukázala převahu uveálního melanomu (31 %), dále maligního mezoteliomu (22 %), atypického Spitzova tumoru (18 %), kožního melanomu (13 %), karcinomu ledviny (10 %) a dalších . Riziko vzniku uveálního melanomu v případě přítomnosti zárodečné mutace BAP1 se odhaduje až na 29 % , a je spojeno s nádory uveálního melanomu 2. třídy a špatným přežitím . Následné publikace uvádějí zárodečnou mutaci BAP1 u pacientů s familiárním uveálním melanomem , multifokálním uveálním melanomem v jednom oku a přerůstáním névu v melanom u predisponovaného pacienta .

Na základě našich zkušeností a zpráv v literatuře navrhujeme jednoduché „pravidlo dvou“, které má sloužit jako vodítko pro zvážení testování BAP1 . Navrhujeme, aby testování BAP1 bylo provedeno u pacientů s (i) dvěma nebo více nádory souvisejícími s BAP1 (zejména uveální melanom, kožní melanom, renální karcinom nebo maligní mezoteliom) u jednoho pacienta, (ii) dvěma nebo více podezřelými primárními ložisky uveálního melanomu v jednom oku (multifokální) nebo v obou očích (bilaterální) nebo (iii) dvěma nebo více rodinnými příslušníky (příbuznými prvního nebo druhého stupně) s nádory souvisejícími s BAP1 . Časný věk vzniku jakéhokoli nádoru souvisejícího s BAP1 by měl být také důvodem ke zvážení testování BAP1 .

U obou pacientů v našem souboru se vyskytoval melanom ciliárního tělesa v kontralaterálním oku, což je nález popsaný Guptou a kol. ve srovnávací studii na 507 pacientech s uveálním melanomem, v níž byla u 1,6 % prokázána patogenní zárodečná mutace BAP1. Studie prokázala převahu postižení ciliárního těla u pacientů s mutací BAP1 ve srovnání s pacienty bez mutace (75 vs. 22 %, p = 0,002). Kromě toho bylo riziko metastáz významně vyšší u zárodečné mutace BAP1 (71 vs. 18 %, p = 0,003), ačkoli ani u jednoho z našich 2 pacientů se při časném sledování neprokázalo metastatické onemocnění.

Teoreticky může bilaterální uveální melanom vzniknout v důsledku metastáz primárního nádoru do kontralaterálního oka nebo z neokulárního primárního ložiska (např. kožního melanomu) do jednoho nebo obou očí. V našem souboru však kompletní systémové vyšetření neodhalilo u žádného z pacientů ani extraokulární metastázy, ani neokulární melanom. Oba případy tedy pravděpodobně představují skutečné případy primárního bilaterálního onemocnění. Pokud je nám známo, jedná se o první zprávu o bilaterálním uveálním melanomu u pacientů se zárodečnou mutací BAP1, která navazuje na předpověď uvedenou v naší publikaci z roku 1996 týkající se dosud neidentifikované dědičné genetické predispozice k bilaterálnímu uveálnímu melanomu .

Poznamenejme, že mutace identifikovaná u pacienta 1, c.1717delC, je zakladatelskou mutací původně popsanou Carbone et al. a od té doby hlášenou i jinými . U našeho pacienta byla tato mutace unikátně spojena se dvěma uveálními melanomy, které byly třídy 1 a disomie 3, což je u zárodečných patogenních mutací BAP1 neobvyklé. Je pravděpodobné, že bialelická inaktivace BAP1 byla důsledkem mutace nebo epigenetické inaktivace.

Shrnem popisujeme vzácnou jednotku sekvenčně bilaterálního primárního uveálního melanomu u 2 pacientů se zárodečnou mutací BAP1. U pacientů s pozitivní mutací BAP1 je třeba při rozhodování o enukleaci oproti konzervativní léčbě zvážit možnost bilaterálního onemocnění. Doporučuje se pečlivé sledování příbuzných systémových nádorů.

Poděkování

Cytogenetickou konzultaci poskytl Arupa Ganguly, PhD, Genetic Diagnostic Laboratory, University of Pennsylvania (Philadelphia, PA, USA).

Statement of Ethics

Protokol studie získal výjimku od Institutional Review Board Wills Eye Hospital. Studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací nebo srovnatelnými etickými normami. Byl získán souhlas pacientů se zveřejněním anamnézy a obrazových dat.

Prohlášení o zveřejnění informací

Podporu poskytla nadace Eye Tumor Research Foundation, Philadelphia, PA (C.L.S.). Financující subjekty se nepodílely na návrhu a provádění studie, na sběru, analýze a interpretaci dat ani na přípravě, recenzování nebo schvalování článku. Doktorka Carol L. Shieldsová měla plný přístup ke všem údajům ve studii a přebírá odpovědnost za integritu údajů a přesnost analýzy dat. U žádného z autorů neexistuje konfliktní vztah.

Kontakty autora

Detaily článku / publikace

Autorská práva / Dávkování léků / Zřeknutí se odpovědnosti

Autorská práva: Všechna práva vyhrazena. Žádná část této publikace nesmí být překládána do jiných jazyků, reprodukována nebo využívána v jakékoli formě nebo jakýmikoli prostředky, elektronickými nebo mechanickými, včetně fotokopírování, nahrávání, mikrokopírování nebo jakýmkoli systémem pro ukládání a vyhledávání informací, bez písemného souhlasu vydavatele.
Dávkování léků: Autoři a vydavatel vynaložili veškeré úsilí, aby výběr a dávkování léků uvedené v tomto textu odpovídaly současným doporučením a zvyklostem v době vydání. Vzhledem k probíhajícímu výzkumu, změnám ve vládních nařízeních a neustálému přísunu informací týkajících se farmakoterapie a lékových reakcí však čtenáře vyzýváme, aby si u každého léku zkontroloval příbalový leták, zda nedošlo ke změnám v indikacích a dávkování a k doplnění varování a bezpečnostních opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučovaným přípravkem nový a/nebo zřídka užívaný lék.
Vyjádření: Prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou výhradně výroky jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoliv vydavatelů a editorů. Výskyt reklamy a/nebo odkazů na produkty v publikaci neznamená záruku, podporu nebo schválení inzerovaných produktů či služeb nebo jejich účinnosti, kvality či bezpečnosti. Vydavatel a redaktor(é) se zříkají odpovědnosti za jakoukoli újmu na zdraví osob nebo majetku, která by vznikla v důsledku myšlenek, metod, návodů nebo výrobků, na něž se v obsahu nebo inzerátech odkazuje.