30. dubna 2019. Související informace: CROB: Jak se dostat k léčbě infekčních onemocnění a jejich následků? Zprávy z konferencí, Strategie léčby, Prevence a přenos HIV, Výzkum vyléčení.
Simon Collins, HIV i-Base
V posledních několika letech zahrnoval výzkum potenciální úlohy široce neutralizačních monoklonálních protilátek (bNAbs) výzkum zabývající se jejich využitím pro prevenci (jako PrEP a k prevenci vertikálního přenosu), pro léčbu (na základě přímého antivirového účinku) a jako součást strategie vyléčení (udržením nedetekovatelné virové zátěže mimo ART).
Historický vývoj
Několik studií na CROI bylo zaměřeno na bNAbs, včetně vynikající úvodní plenární přednášky Michela Nussensweiga z Rockefellerovy univerzity v New Yorku, která se zabývala objevem a vývojem HIV široce neutralizujících protilátek.
Tato přednáška zahrnovala historii rychlého vývoje v této oblasti a důsledky pro vývoj vakcíny proti HIV. Přestože mnohé ze současných protilátek jsou relativně nové sloučeniny, bylo po mnoho let známo, že 5-10 % HIV pozitivních lidí přirozeně vytváří široce neutralizační protilátky – ačkoli teprve nedávno je vědci dokázali izolovat v laboratoři. Také to, že vývoj těchto reakcí je neobvyklý proces – běžně trvá 2-3 roky u těch, kteří je vytvářejí.
Skupina na Rockefellerově univerzitě a její spolupracovníci se zabývali hledáním B-lymfocytů, které produkují bNAb, a vyvinuli nové metody klonování protilátek. Společně s dalšími skupinami zjistili, že škála protilátkových odpovědí je širší, než se dříve předpokládalo, a že na obalovém proteinu HIV existuje také více možných vazebných míst (kromě vazebného místa CD4). Uvědomili si také, že HIV bNAbs jsou vysoce mutované v důsledku mnohonásobných opakovaných interakcí mezi protilátkovým systémem a virem v průběhu času – a že úspěšná vakcína proti HIV by proto mohla muset odrážet tento vícestupňový proces, což se nyní podařilo na myším modelu. Ačkoli se jedná o důkaz konceptu v jednoduše konstruovaném imunitním systému, je to velmi odlišné od přenosu do složitého lidského imunitního systému.
Ačkoli jsou bNAbs často velmi drahé (>100 000 dolarů), jejich účinnost u rakoviny je vysoce relevantní pro HIV: vytvářejí jak přímé zacílení na nemoc, tak zapojení imunitního systému, kdy hostitelská imunita pak rakovinu likviduje.
3BNC117 a 10-1074
Dvě bNAbs jsou v současné době v pokročilejším vývoji na Rockefellerově univerzitě: 3BNC117, která se zaměřuje na vazebné místo CD4, a 10-1074, která se zaměřuje na základnu smyčky V3 obalového proteinu HIV. Klinické zkušenosti zahrnují výsledky u více než 200 osob bez signálu závažných bezpečnostních problémů.
Skupina se zaměřuje na potenciál pro mnohostranné využití – včetně pasivní ochrany; typ PrEP, PEP, jako alternativní antivirová léčba k ART u chronické infekce a pro eradikaci HIV.
Ve studii na makacích, kde byla zvířata léčena bNAbs tři dny po infekci, vědci pozorovali trvalé období nedetekovatelné virové nálože HIV a že opětovný nárůst virémie při vymizení hladiny protilátek po 50-100 dnech byl nižší než při sérokonverzi. Poté se neobvykle přibližně u poloviny zvířat (6/13) viremie opět snížila na nedetekovatelnou úroveň bez dalšího působení bNAb. U 4/13 se chovaly jako elitní kontroloři a u 3/13 jako kontrolní zvířata.
Podání protilátek proti CD8 6/13 zvířatům způsobilo, že se všechna stala virémií – předpokládalo se, že je to podobné reakci podobné rakovině, kdy protilátky a virus vytvářejí komplexy, které pacienta imunizují, což ukázalo, že kontrola virémie byla zřejmě zprostředkována buňkami CD8.
Potenciál bNAb sloučenin je odstupňován na základě šíře a účinnosti, ale rozhodující je také poločas rozpadu těchto sloučenin, protože ten určuje, jak často je třeba léčbu podávat, a může být prodloužen úpravou struktury protilátek (například úpravou pro použití LS mutace).
Ve studiích na lidech snížila jednorázová injekce 3BNC117 nebo 10-1074 jednotlivě průměrnou virovou nálož přibližně o 1,5 log kopií/ml (rozmezí: 0,8 až 2,5), která se po čtyřech týdnech vrátila na výchozí úroveň, avšak s vybranou rezistencí. Protože však každá z těchto sloučenin využívá jiné vazebné místo, viry nebudou zkříženě rezistentní.
Ve studii fáze 1b kombinující obě protilátky dohromady u devíti pacientů s rezervoáry HIV citlivými na 3BNC117 i 10-1074 se prodloužila doba pro návrat virové zátěže po ukončení ART na přibližně 15 týdnů po poslední léčbě. Tato studie zahrnovala trojí podání kombinované protilátky a přinesla tři různé vzorce odpovědi.
U 4/9 účastníků došlo k odezvě virové zátěže s rezistencí na protilátku s delším poločasem rozpadu (10-1074), jakmile plazmatické koncentrace 3BNC117 klesly pod 10 ug/ml, což ponechalo účinek monoterapii. U 3/9 účastníků došlo k opětovnému nárůstu virové nálože až po poklesu obou protilátek pod detekční hodnotu. A konečně u 2/9 účastníků zůstala nedetekovatelná po mnohem delší dobu: u jednoho došlo k odeznění po roce a druhý je stále virově potlačen.
Oba tyto účastnice byly léčeny do šesti měsíců od infekce a vytvořily silnou imunitní odpověď na téměř všechny testované antigeny, a to jak v odpovědích CD4, tak CD8.
V probíhajících studiích se nyní používají dlouhodobě působící LS verze těchto protilátek, které například u 10-1074-LS udržují hladiny nad terapeutickou hranicí 10 ug/ml po dobu delší než tři měsíce při použití subkutánní dávky 1 ml a podstatně déle (výrazně přes jeden rok) při použití intravenózní dávky 3 mg/kg.
V současné době se plánuje studie ve Velké Británii s použitím těchto sloučenin.
bNAb jako prevence: penilní tkáň a intravenózní expozice
V ústním abstraktu prezentoval David Garber z amerického CDC výsledky použití jedné podkožní injekce 10-1074 samostatně nebo v kombinaci s 3BNC117 (10 mg každé bNAb/kg) ve studii na makacích s použitím bNAb jako PrEP.
Ačkoli se současný výzkum PrEP zaměřuje na koncentrace léčiva v rektální tkáni nebo tkáni ženských genitálií, existují jen omezené údaje o expozici jinými cestami. Ačkoli účinnost z penilní expozice lze extrapolovat z jiných studií sexuální expozice (infekce nebyly hlášeny při dobré adherenci). Existují však velmi omezené údaje o riziku ze společného užívání/injekce léku.
Obě tato rizika expozice byla použita ve studii na makacích, kde byly použity jednoduché nebo duální bNAb k vytvoření pasivní imunizace proti HIV jako PrEP.
Makaka byla poté týden co týden infikována SHIV penilní cestou (prepuciální vak), distální uretrou nebo intravenózně.
U šesti zvířat, kterým bylo podáno pouze 10-1074, došlo k významnému zpoždění infekce ve srovnání s 10 kontrolními zvířaty s placebem, které vyžadovalo medián 15,5 (rozmezí 5 až 19) oproti 2.5 (rozmezí 1 až 12) penilních výzev, p=0,007).
Ve studii s duálními bNAb s použitím intravenózní expozice SHIV byl u pěti aktivních zvířat nutný medián 5 výzev (rozmezí 4 až 9) oproti pouze jedné výzvě (rozmezí 1 až 1) u dvou kontrolních zvířat, p=0,014.
Žádná ze studií nezaznamenala rozdíly v kinetice viru mezi aktivními a kontrolními skupinami po získání SHIV, když byly sledovány po dobu přibližně 11 týdnů.
Výsledky PK zaznamenaly průlomovou infekci spojenou s úrovní clearance protilátek. Ochrana ve skupině s duálními bNAb byla dána delším poločasem rozpadu 10-1074.
Předběžné údaje o nových tříspecifických bNAb
Jak bylo uvedeno výše, omezený rozsah a účinnost i těch nejslibnějších bNAb znamená, že při použití v monoterapii může rychle vzniknout rezistence a je také možná u kombinací duálních bNAb u osob, které mají na počátku sníženou citlivost na jednu sloučeninu.
Předběžné výsledky byly prokázány u tříspecifické bNAb ve společném vývoji Centra pro výzkum vakcín při NIAID a společnosti Sanofi, kde jediná molekula mohla interagovat se třemi nezávislými oblastmi obalu: vazebným místem CD4, MPER a glykanovým místem V1V2.
Kombinované sloučeniny mají ve srovnání s celosvětovým panelem jiných bNAb jednu z nejvyšších šíří a účinností. To zahrnuje například větší účinnost ve srovnání s VRC01, 10E8 a 3BNC117 a větší šíři ve srovnání s PGT121, 3BNC117 a 10-1074 atd. se sníženým únikem viru ve srovnání s jednotlivými bNAbs.
Ze studie SHIV na makacích byla hlášena antivirová aktivita až 3 log kopií/ml (datové slajdy stažené z webcastu), přičemž byl zaznamenán rebound při poklesu hladiny protilátek pod minimální hranici. Klinické studie u lidí jsou plánovány na pozdější období roku 2019.
PGT121: výsledky fáze 1 u HIV pozitivních osob
Výsledky studie fáze 1 s použitím bNAb PGT121 byly podrobně popsány v minulém vydání HTB.
U účastníků s vysokou výchozí virovou náloží vedla jediná infuze PGT121 k mediánu snížení virové nálože o -1,7 log kopií/ml u účastníků s vysokou výchozí virovou náloží, ale k průlomu rezistence na bNAb došlo rychle i při použití v monoterapii.
U dvou osob, které začínaly s nízkou výchozí virovou náloží (<400 kopií/ml), klesla jediná infuze virovou nálož na nedetekovatelnou hodnotu, kde zůstala bez ART nejméně po dobu následujících šesti měsíců.
VRC01 jako PrEP u dospělých a PEP u novorozenců
Přednášku na předkonferenčním workshopu o cílené izolaci monoklonálních protilátek přednesla také Rosemarie Mason z NIAID, včetně přehledu probíhajících mezinárodních studií fáze 2b VRC01 zaměřených na prevenci pomocí protilátek (AMP). Jedná se o dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie (s určitým povolením používat perorální PrEP), které by měly mít první výsledky ještě letos.
Elizabeth McFarlandová z University of Colerado a její kolegové prezentovali výsledky otevřené farmakokinetické a bezpečnostní studie s použitím dlouhodobě působícího subkutánního přípravku VRC01-LS u 21 HIV exponovaných novorozenců.
Důležité je, že v této studii s pracovišti v USA, Zimbabwe a Jihoafrické republice matky i děti používaly ART, aby se minimalizovalo riziko přenosu.
Farmakokinetické výsledky ukázaly ochranné hladiny bNAbs, které byly dostatečné pro pokrytí období kojení bez závažných bezpečnostních koncetrací. Nedošlo k žádnému přenosu HIV.
komentář
Výzkum bNAb zahrnuje očekávání, že časem budou objeveny lepší, účinnější sloučeniny, které budou mít širší pokrytí. Ty zase zvýší počet lepších kombinací bNAb.
Jako léčba rakoviny jsou bNAb velmi drahé (běžně více než 100 000 liber za kúru u některých indikací), ačkoli pro běžnější použití jsou podstatně levnější (~5000 liber pro Crohnsovu chorobu).
Ačkoli jsou tyto sloučeniny obvykle drahými léky, závisí to nebo jak na dávce, tak na počtu lidí, kteří je pravděpodobně použijí, přičemž proces, který společnosti používají pro stanovení ceny léku, je málo transparentní. V konečném důsledku je cena léků artefaktem politického tlaku na dostupnost léčby.
Riziko vzniku rezistence na monoterapii bNAb – je jakmile hladiny jedné bNA klesnou pod 10 ug/ml v přítomnosti významné virémie – je důležitým bezpečnostním problémem, který by měl být v budoucích studiích zvažován. Doufejme, že toto riziko bude překonáno u dlouhodobě působících preparátů druhé generace.
Některá potenciální omezení monoterapie VRC01, na která upozornil ve své přednášce Michel Nussenweig, byla známa již před zařazením do studií AMP, takže na výsledky těchto PrEP studií se velmi čeká.
Pokud není uvedeno jinak, všechny odkazy se týkají programu a abstraktů konference o retrovirech a oportunních infekcích (CROI), 4.-7. března 2019, Seattle.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Discovery and development of HIV broadly neutralizing antibodies. Zahajovací zasedání. Konference o retrovirech a oportunních infekcích (CROI), 4.-7. března 2019, Seattle. Oral abstract 10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037 (webcast) - Nishimura Y et al. Early antibody therapy can induce long lasting immunity to SHIV. Nature 2017; 543(7646): 559-563. doi: 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Protection against penile or intravenous SHIV challenges by bNAb 10-1074 or 3BNC117. Konference o retrovirech a oportunních infekcích (CROI), 4.-7. března 2019, Seattle. Oral abstract 100.
http://www.croiconference.org/sessions/protection-against-penile-or-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-or-3bnc117 (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/100 (webcast) - Pegu A et al. Potent antiviral activity of trispecific broadly neutralizing HIV antibodies. Konference o retrovirech a oportunních infekcích (CROI), 4.-7. března 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 28 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/potent-antiviral-activity-trispecific-broadly-neutralizing-hiv-antibodies (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/28 (webcast) - Collins S. First phase 1 results from bNAb PGT121 in HIV positive people. HTB, 28. března 2019.
https://i-base.info/htb/35947 - Stephenson KE et al. Terapeutická aktivita monoklonální protilátky PGT121 u dospělých infikovaných HIV. Konference o retrovirech a oportunních infekcích (CROI), 4.-7. března 2019, Seattle. Oral abstract 145.
http://www.croiconference.org/sessions/therapeutic-activity-pgt121-monoclonal-antibody-hiv-infected-adults (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Barevnější imunologie: cílená izolace monoklonálních protilátek. Předkonferenční workshop CROI 2019. Abstrakt 5.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41015 (webcast) - McFarland E et al. Safety and pharmacokinetics of monoclonal antibody, VRC01LS, in HIV-exposed newborns. CROI 2019. Ústní abstrakt 44.
http://www.croiconference.org/sessions/safety-and-pharmacokinetics-monoclonal-antibody-vrc01ls-hiv-exposed-newborns (abstrakt)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)
.