ZÁVĚRY
Předkládaná studie nezjistila statisticky významný rozdíl v riziku celkové mortality mezi jednotlivými možnostmi léčby, což naznačuje, že celková mortalita není volbou sulfonylurey podstatně ovlivněna. V subanalýze pacientů s dokumentovanou CAD však byla zjištěna tendence ke zvýšení rizika celkové mortality u gliburidu oproti glimepiridu (poměr rizik 1,36 ) a překvapivě i tendence ke zvýšení rizika mortality u SUR1 specifické sulfonylmočoviny glipizidu oproti glimepiridu (1.39 ), což naznačuje, že glimepirid může být preferovanou sulfonylureou u osob se základní CAD.
Ačkoli studie nezjistila žádný zřejmý rozdíl v riziku úmrtí mezi pacienty léčenými specifickými sulfonylureami, je přesto možné, že určité rozdíly v úmrtnosti mohou skutečně existovat. V subanalýze CAD bylo výrazně méně pacientů a výsledky ukázaly silný trend ke snížení rizika u glimepiridu. Je docela možné, že větší vzorek by odhalil významný rozdíl. Nebylo by však vhodné provádět post hoc výpočet síly, protože nesignifikantní hodnoty P budou mít tendenci souviset s nízkou silou, i když velikost vzorku byla dostatečná (15). Klinicky významný rozdíl v úmrtnosti by se v hlavní analýze všech pacientů vzhledem k velké velikosti vzorku zdál nepravděpodobný. Bodové odhady (poměry rizika) byly všechny velmi blízké hodnotě 1.
Významná multikolinearita v regresním modelu může způsobit chybné závěry o souvislosti mezi jednotlivými proměnnými (např. typem sulfonylurey) a výsledkem zájmu. Vypočítali jsme faktory inflace rozptylu pro srovnání sulfonylurey. Faktory inflace rozptylu se pohybovaly v rozmezí 1,93 až 1,95 v celém souboru a 2,35 až 2,40 v podskupině pacientů s dokumentovanou CAD, což podle Sneeho (16) naznačuje, že podstatná multikolinearita pravděpodobně není přítomna.
V literatuře existuje rozpor ohledně rizika úmrtí (celkového nebo kardiovaskulárního) u konkrétních sulfonylurey. Nedávná zpráva nezjistila žádné podstatné (statisticky významné) rozdíly v 30denní ani jednoleté mortalitě u uživatelů různých sulfonylurey po infarktu myokardu (ačkoli užívání gliklazidu v monoterapii vykazovalo trend k nižší mortalitě ), což naznačuje, že mortalita není volbou sulfonylurey podstatně ovlivněna (17). Khalangot et al (18) však zjistili, že celková mortalita byla nižší při léčbě gliklazidem a glimepiridem oproti léčbě glibenklamidem (glyburidem) (0,33 , P < 0,001, resp. 0,605 , P < 0,01), stejně jako nižší kardiovaskulární mortalita při léčbě gliklazidem oproti glibenklamidu (glyburidu) (0,29 , P < 0,001). Bodové odhady (poměry rizik) se u analýz provedených Horsdalem et al. (17) a námi značně liší ve srovnání s analýzou Khalangota et al. (18), pravděpodobně proto, že Khalangot et al. upravovali jen málo proměnných, z nichž mnohé mohly způsobit zmatení.
Existuje řada navrhovaných mechanismů zvýšeného rizika úmrtí u konkrétních sulfonylurey. Přes rozdílné účinky jednotlivých sulfonylurey na receptory SUR a ischemickou prekondicionaci myokardu existují také rozdílné účinky týkající se rizika hypoglykémie, nezávislé na jejich vazebných vlastnostech na SUR, které mohou mít vliv na mortalitu (13). Ze sulfonylurey studované v naší analýze je glyburid nejčastější látkou spojenou s dokumentovanou hypoglykémií (19). Bylo prokázáno, že glyburid nadále stimuluje sekreci inzulinu při hluboké hypoglykémii ve větší míře ve srovnání s glimepiridem (20), částečně proto, že se glyburid na rozdíl od ostatních sulfonylurey hromadí v β-buňce (21), čímž prodlužuje sekreci inzulinu. Hypoglykémie by tedy mohla hrát dominantní roli při zvyšování rizika úmrtí (více než rozdílná selektivita a účinky na SUR receptory, respektive ischemická prekondicionace), což bylo již dříve zaznamenáno u sulfonylurey, konkrétně při srovnání s metforminem (14,22⇓-24). Kromě zvýšeného rizika hypoglykémie dokumentovaného u glyburidu (a rozdílů v dalších farmakologických vlastnostech vlastních jednotlivým sulfonylureím: SUR specifity a účinků na ischemický myokard) mají glipizid, glimepirid a glyburid obecně velmi podobné profily nežádoucích účinků.
Současná studie má omezení vlastní většině retrospektivních studií. Analýza byla založena na expozici léku na základě původního předpisu zapsaného v EHR; neexistuje však dokumentace o dodržování předepsané medikace. Předepsaná medikace na počátku definovala, do které lékové skupiny pacient patřil; doba expozice medikaci po počátku však není známa. Současné postupy klinické praxe naznačují, že je pravděpodobnější přidání dalších látek k základní medikaci než přechod z jedné skupiny léků na jinou nebo z jedné sulfonylurey na jinou. Přibližně 70 % souboru zůstalo na jednom léku (základní medikaci) po celou dobu svého pobytu v souboru.
Lékové skupiny v naší studii nebyly vyvážené s ohledem na základní proměnné a rizikové faktory; multivariabilní analýza však upravila rozdíly v základních proměnných a rizikových faktorech, které měly největší význam s ohledem na riziko úmrtí. I když se některé kovariáty mohly v průběhu času změnit, nepředpokládali bychom, že tyto změny budou zvýhodňovat jednu konkrétní sulfonylureu oproti jiné (kromě inherentních vlastností jednotlivých přípravků). Nicméně jsme nemohli upravit rozdíly v neměřených proměnných nebo charakteristikách.
Monoterapie sulfonylureou nebyla v této studii randomizována, takže může být přítomno výběrové zkreslení. Je možné, že jedna sulfonylurea mohla být vybrána místo druhé z důvodu ceny (Úřad pro kontrolu potravin a léčiv neschválil první generické přípravky glimepiridu až do listopadu 2005), věku pacienta, snížené glomerulární filtrace, rizika hypoglykémie nebo vnímaného rozdílného účinku na ischemickou prekondicionaci myokardu. Ačkoli jsou však věk a renální insuficience spojeny se zvýšeným rizikem úmrtí, multivariační analýza upravila rozdíly ve výchozím věku a funkci ledvin, takže by to nemělo vysvětlovat výsledky. Abychom zohlednili skutečnost, že generický glimepirid nebyl dostupný po celou dobu trvání naší studie, upravili jsme socioekonomický status tak, že jsme do multivariační analýzy zahrnuli medián příjmu domácnosti odhadnutý na základě údajů o poštovních směrovacích číslech ze sčítání lidu v roce 2000.
Mezi silné stránky studie patří velká kohorta pacientů sledovaných až 8 let a reálný účinek léků u různorodé populace pacientů. Kromě toho jsme upravili mnoho výchozích proměnných (přesně zachycených EHR), které mají podstatný vliv na mortalitu. Kromě toho nám propojení našich výsledků se SSDI umožnilo zachytit mortalitu u těch pacientů, kteří se ztratili ze sledování v EHR.
Naše výsledky neidentifikovaly zvýšené riziko mortality mezi jednotlivými sulfonylureami (gliburid, glipizid nebo glimepirid) v celém souboru, ale nalezly důkaz trendu k celkovému snížení mortality glimepiridem u pacientů s dokumentovaným CAD, což naznačuje, že glimepirid může být preferovanou sulfonylureou u osob se základním CAD. V literatuře se objevují rozporuplné výsledky ohledně toho, zda různé sulfonylurey provází zvýšené riziko celkové mortality (nebo kardiovaskulární mortality) (12,17,18). Tento rozpor by podpořil prospektivní studie, které by určily, zda se rozdílné farmakologické vlastnosti vlastní jednotlivým sulfonylureám promítají do rozdílů v riziku nepříznivých kardiovaskulárních následků a celkové mortality, zejména u pacientů s preexistující CAD
.