The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C

Abstrakt

Cílem této studie je zhodnotit vliv doby studené ischemie (CIT) na opožděnou funkci štěpu (DGF) a akutní rejekci (AR) u příjemců transplantované ledviny od zemřelého dárce. Retrospektivně byly analyzovány lékařské záznamy 111 pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledviny od zemřelých dárců v období od listopadu 1994 do července 2009. DGF byla pozorována u 54 % pacientů a prevalence AR v prvním roce po transplantaci byla 9,9 %. Výskyt DGF byl vyšší u pacientů s delší dobou CIT. Nebyla zjištěna žádná korelace mezi CIT a epizodami AR. S DGF souvisela vyšší tělesná hmotnost příjemců i dárců, předchozí krevní transfuze v anamnéze a vyšší věk dárce. Pacienti s DGF měli vyšší hladiny kreatininu v séru v prvním, třetím a pátém roce. Mezi tělesnou hmotností příjemců a clearance kreatininu v prvním roce byla negativní korelace. CIT má důležitou roli při vzniku DGF jako modifikovatelný rizikový faktor. Navíc dárci s vyšším věkem a vyšší tělesnou hmotností a příjemci s vyšší tělesnou hmotností a anamnézou krevních transfuzí jsou ohroženi rozvojem DGF. Prevence DGF může pomoci zlepšit funkci štěpu v prvním, třetím a pátém roce a zkrátit pobyt v nemocnici.

Jak citovat tento článek:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:960-6

Jak citovat toto URL:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014 ;25:960-6. Dostupné z: https://www.sjkdt.org/text.asp?2014/25/5/960/139865

Úvod

Čas studené ischemie (CIT) má zásadní význam pro úspěšnost transplantace ledviny od zemřelých dárců. Akutní rejekce (AR) a opožděná funkce štěpu (DGF) jsou dva důležité faktory, kterým je třeba se vyhnout v časném potransplantačním období. DGF byla definována jako potřeba dialýzy během prvního týdne po transplantaci. Uváděná prevalence DGF se pohybuje mezi 10 a 40 % a je ovlivněna jak imu-nologickými, tak neimunologickými faktory. U příjemců s DGF je pozorována nižší míra přežití štěpu a horší funkce štěpu.
AR je definována jako imunitní útok proti štěpu po transplantaci. Ačkoli se prevalence AR během posledního desetiletí snížila z 50 % na 10-15 % díky používání nových imunosupresiv, stále představuje významný problém pro funkci štěpu v časném i pozdním období.
Souvislost mezi CIT a DGF byla již dříve prokázána, ale vztah mezi CIT a AR je stále kontroverzní. Cílem této studie bylo zhodnotit vliv CIT na DGF a AR po transplantaci ledviny od zemřelého dárce. Kromě toho jsme hodnotili vliv CIT, AR a DGF na funkci štěpu po jednom, třech a pěti letech po transplantaci, což činí tuto studii obzvláště důležitou.

Materiál a metody

Výběr pacientů
Od října 1994 do června 2009 podstoupilo 188 pacientů transplantaci ledviny od zemřelého dárce v turecké výzkumné nemocnici Izmir Tepecik. Ze studie byly vyloučeny transplantace více orgánů (n = 5), následné transplantace (n = 6), transplantace od dárců, kterým nebije srdce (n = 2), pacienti s konverzí z inhibitorů kalcineurinu (CNI) na inhibitory m-toru (n = 24) a pacienti s nedostatečnými údaji (n = 40). Pomocí těchto vylučovacích kritérií jsme se mohli zaměřit na homogenní soubor. Celkem bylo zpětně přezkoumáno 111 příjemců a jejich dárcovské karty. Tato studie byla schválena místní etickou komisí výzkumné nemocnice Tepecik a byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací.
Odběr orgánů a imunosuprese
Výběr dárců byl proveden Národním koordinačním systémem transplantace tkání a orgánů. Všechny ledviny byly odebrány od zemřelých dárců s konvenčním srdečním rytmem a diagnózou smrti mozkového kmene. Při odběru orgánů byla použita standardní chirurgická technika a jako metoda konzervace bylo použito pouze skladování v chladu. Roztok Wisconsinské univerzity (UW) byl jedinou konzervační tekutinou používanou po celou dobu studie.
Ačkoli se nejednalo o schválený protokol, antithymocytární globulin (ATG) byl obecně používán u pacientů s >3 HLA neshodami, věkem dárce >60 let a CIT >24 h. Ostatní pacienti dostávali blokátory IL-2 receptorů (basiliximab nebo daclizumab) pro indukční terapii. ATG tak bylo použito u 29 % subjektů, blokátory receptorů IL-2 u 44,9 % a kombinace ATG a blokátorů receptorů IL-2 byla použita jako indukční léčba u 26,1 % subjektů. První den transplantace byly všem příjemcům podány vysoké dávky steroidů (dvě dávky po 250 mg). Dávka prednisolonu byla postupně snižována na 5 mg denně a většina pacientů prednisolon na konci prvního roku vysadila. K udržovací léčbě byly použity antimetabolity a kalcineurinové inhibitory (CNI) (cyklosporin a takrolimus). Cílové hladiny cyklosporinu a takrolimu v krvi byly 250-350 ng/ml, resp. 10-15 ng/ml během prvních šesti měsíců po transplantaci a 100-175 ng/ml, resp. 6-10 ng/ml poté.
Byly analyzovány údaje o příjemci a dárci
Věk příjemce, pohlaví, hmotnost, index tělesné hmotnosti (BMI), počet HLA neshod, délka trvání dialýzy, DGF, AR, předoperační hladiny hemoglobinu a sérové hladiny kreatininu v prvním, třetím a pátém roce a clearance kreatininu v prvním a pátém roce. Byl zaznamenán věk dárce, pohlaví, hmotnost, HLA neshoda a CIT.
CIT
Byla definována jako doba mezi začátkem skladování v chladu a reperfuzí štěpu. CIT bylo pro účely analýzy rozděleno do skupin 0-10 h, 10-20 h, 20-30 h a více než 30 h.

DGF
DGF bylo definováno jako potřeba dialýzy během prvního týdne po transplantaci.
AR
Biopsie alloštěpu byla provedena za účelem vyhodnocení epizod rejekce. Do této studie byly zahrnuty pouze případy prokázané biopsií. Na naší klinice se protokolární biopsie rutinně provádí v šestém měsíci po transplantaci (začala se provádět v roce 2004). U případů s podezřením na rejekci byla navíc provedena diagnostická biopsie. První možností léčby AR byly tři bolusy 500 mg metylprednisolonu. Pro léčbu rejekcí rezistentních na steroidy byl použit ATG (dávky 1-1,5 mg/kg po dobu 3-7 dnů).
Kreatinová clearance v prvním a pátém roce
Kreatinová clearance byla vypočtena na základě věku příjemce, pohlaví, hmotnosti a hladiny sérového kreatininu podle Cockroftova-Gaultova vzorce.

Statistická analýza

Statistická analýza byla provedena pomocí softwarového programu SPSS (v. 13 for windows). Pro kvantitativní proměnné byl použit chí-kvadrát test a pro spojité proměnné Studentův t test. Pro analýzu abnormálně rozložených proměnných byl použit Mannův-Whitneyho U-test (dva vzorky) nebo Kruskalův-Wallisův test (více než dva vzorky). V logistických regresních analýzách byly zohledněny následující kovariáty: Věk příjemce a dárce, CIT, počet HLA neshod, DGF (nepřítomnost vs. přítomnost) a AR (nepřítomnost vs. přítomnost). Kvantitativní proměnné jsou vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka. Hladina významnosti je akceptována při P <0,05.

Výsledky

Měrný věk příjemce a dárce byl 35,2 ± 12 a 34 ± 18,7 let. Mezi příjemci bylo 65,7 % a mezi dárci 69,3 % mužů. Demografické údaje a proměnné související s transplantací dárců a příjemců jsou shrnuty v .

Tabulka 1: Demografické údaje příjemců a dárců. Klikněte zde pro zobrazení

CIT
Průměrná doba CIT byla 14,6 ± 5,6 h (min. 4,5 h; max. 33 h). Rozdělení pacientů podle CIT bylo následující: <10 h (n = 23), 10-20 h (n = 65), 20-30 h (n = 14) a >30 h (n = 2). Počet dárců s CIT kratší než 20 h byl 88 (84,6 %). Počet dárců s CIT 10-20 h byl 65 (62,5 %).
Kratší CIT souvisel s nižším výskytem DGF (P = 0,018). Při rozdělení CIT do skupin byl výskyt DGF 47,8 %, 51,6 %, 73,3 % a 100 % ve skupinách 10 h, 10-20 h, 20-30 h a více než 30 h, v uvedeném pořadí. Ačkoli byl výskyt DGF vyšší ve skupinách 20-30 h a nad 30 h CIT, tyto údaje nebyly statisticky významné (P = 0,215).
Ačkoli byly sérové hladiny kreatininu vyšší a clearance kreatininu nižší u příjemců ve skupině 20-30 h a nad 30 h CIT, nebyly statisticky významné (P = 0,344, P = 0,187, P = 0.295, P = 0,731 a P = 0,606) .

Tabulka 2: Vliv doby studené ischemie na opožděnou funkci štěpu a epizody akutní rejekce. Klikněte zde pro zobrazení

Závislost hospitalizace na CIT ukázala, že delší hospitalizace byla pozorována u pacientů s delší CIT (P = 0,012). Pobyt v nemocnici byl delší zejména u pacientů s CIT delším než 20 h (P = 0,014).
DGF
DGF byla pozorována u 54,8 % příjemců (n = 57) s průměrnou dobou trvání 7,8 dne. Průměrná doba CIT byla 15,9 ± 6,2 h a 13,3 ± 4,6 h u pacientů s DGF a bez DGF. Korelace mezi CIT a DGF byla statisticky významná (P = 0,018).
Při srovnání DGF s AR byl výskyt AR ve skupině s DGF pozitivní 8,6 %, zatímco ve skupině s DGF negativní 4,2 % (P = 0,358). Vyšší BMI příjemce, hmotnost příjemce a dárce a anamnéza krevních transfuzí souvisely s rozvojem DGF (P = 0,168, P = 0,01, P = 0,009 a P = 0,036). Výskyt DGF byl vyšší u dvojic dárců a příjemců s vyšším věkem (P = 0,002 a P = 0,415). Nebyla zjištěna žádná korelace s počtem HLA neshod a předoperační clearance kreatininu příjemce (P = 0,172 a P = 0,234). Doba hospitalizace byla 19 ± 6 dní u pacientů s DGF v anamnéze a 13 ± 6 dní u pacientů bez DGF v anamnéze (P = 0,001).
Hodnoty sérového kreatininu v prvním, třetím a pátém roce po transplantaci byly nižší u pacientů bez DGF (P = 0,001, P = 0,001 a P = 0,014). Také vyšší hodnoty clearance krea-tininu v prvním a pátém roce po transplantaci byly pozorovány u příjemců bez DGF (P = 0,132 a P = 0,290).
AR
U jedenácti příjemců (9,9 %) se během prvního roku po transplantaci vyskytly epizody AR. Byla zaznamenána pouze jedna ztráta štěpu v důsledku epizod AR. Ostatní reagovali na léčbu AR. CIT, anamnéza krevní transfuze příjemce, počet HLA neshod, výběr indukční léčby, věk příjemce a dárce, hmotnost příjemce a dárce, BMI příjemce (hodnoceno u údajů 52 případů) a také komorbidní onemocnění (hypertenze: 12, diabetes mellitus: 5, kardiovaskulární onemocnění: 1, chronická obstrukční plicní nemoc: 1, hepatitida B: 2) neměly na výskyt AR žádný vliv. AR také nesouvisela s clearance kreatininu v jednom a pěti letech, stejně jako s hladinou kreatininu v séru v jednom, třech a pěti letech. Výskyt epizod AR byl vyšší u pacientů s DGF, ale tyto údaje nebyly statisticky významné (P = 0,358). Mezi příjemci léčenými IL-2Ra nebo ATG jako indukční léčbou nebyl žádný prokazatelný rozdíl v prevalenci AR (P >0,05).
Faktory ovlivňující sérový kreatinin a clearance kreatininu
Průměrná clearance kreatininu v prvním a pátém roce byla 69 ± 21 ml/min/1,76 m 2 (min 19, max 133), resp. 66 ± 21 ml/min/1,76 m 2 (min 22, max 138). Bylo zjištěno, že hladiny sérového kreatininu v prvním, třetím a pátém roce po transplantaci byly významně ovlivněny DGF (P = 0,001, P = 0,001 a P = 0,014) . Pokročilý věk dárce byl spojen s nižší clearance kreatininu v prvním a pátém roce po transplantaci (P = 0,012 a P = 0,015). Mezi hmotností příjemce a clearance kreatininu v prvním roce po transplantaci byla negativní korelace (P = 0,042). AR, CIT a DGF, BMI příjemce a věk, hmotnost dárce a anémie neměly žádný vliv na clearance kreatininu v prvním a pátém roce po transplantaci (P = 0,852, P = 0,346, P = 0,828, P = 0,287, P = 0,132, P = 0,290, P = 0,172, P = 0,522, P = 0,423, P = 0,759, P = 0,854 a P = 0,156). Hodnoty sérového kreatininu byly sice vyšší u pacientů s CIT 20-30 h a nad 30 h, ale tyto korelace nebyly statisticky významné (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,295, P = 0,767, P = 0,740 a P = 0.568) .

Obrázek 1: Vliv akutní rejekce a opožděné funkce štěpu na funkci štěpu. Klikněte zde pro zobrazení

Obrázek 2: Vliv akutní rejekce na funkci štěpu. Vliv doby studené ischemie na funkci štěpu. Klikněte zde pro zobrazení

Diskuse

Dlouhá CIT je rizikovým faktorem pro DGF, AR a ztrátu štěpu. , V naší studii byla průměrná doba CIT 14,6 ± 5,5 hod. U ledvin s CIT delším než 37 h byl prokázán negativní vliv na funkci štěpu. Studie Collaborative Transplant Study tvrdí, že CIT kratší než 25 h má minimální vliv na přežití štěpu. Nemohli však ukázat žádnou analýzu, která by tyto údaje ověřila. Podle údajů z registru UNOS (United Network for Organ Sharing Registry) přetrvává účinek CIT ještě několik let, a to nad průměrnou úroveň přibližně 20 h. Jako odraz našeho národního stavu uvedli Haberal et al účinek CIT u 133 kadaverózních transplantací ledvin. Ten byl následující: 28 % při 0-23 h, 17,4 % při 24-35 h, 15,6 % při 36-47 h a 39 % při CIT delším než 48 h. V naší studii bylo 84,7 % ledvin vystaveno CIT kratšímu než 20 h, zatímco podle údajů UNOS to bylo 49 %.
Výskyt DGF se pohybuje mezi 10 a 50 %. ,,,,, Ledviny vystavené CIT delší než 24 h byly spojeny s vyšším rizikem DGF s výskytem 60 %. Prevalence DGF v naší studii byla 55 %.
Rizikové faktory spojené s DGF byly analyzovány v multicentrických studiích a mezi zjištěné faktory patřily následující: dárce (věk, hypertenze, hladina kreatininu v séru, dárce, který nemá srdce); příjemce (HLA neshoda, mužské pohlaví, diabetes mellitus, závažné hemodynamické problémy, předchozí transplantace) a CIT. , Nedávné studie ukázaly, že CIT byl nejdůležitějším rizikovým faktorem pro výskyt DGF. , Faktory související se vznikem DGF byly v naší analýze vyšší hmotnost příjemce a dárce a pokročilý věk dárce, jak uvádí také Moreira et al. Kromě toho jsme jako rizikový faktor pro vznik DGF definovali krevní transfuzi v anamnéze. Jak již dříve uvedli van der Vliet et al, v této studii byl pozorován škodlivý vliv DGF na funkci štěpu ledviny. Pacienti s DGF měli vyšší hladiny kreatininu v séru v prvním, třetím a pátém roce po transplantaci. Pacienti s DGF měli delší dobu pobytu v nemocnici.
V naší analýze byla zjištěna pozitivní korelace mezi delším CIT a vyšším výskytem DGF; tyto účinky byly zřetelně pozorovány zejména u ledvin s CIT 20-30 hodin a delším než 30 h. Quroga et al tvrdili, že existuje určitá prahová hodnota CIT, se kterou je spojen rozvoj DGF, a riziko se zvyšuje s každou další hodinou CIT. Slahudeen et al uvádějí, že CIT je nejdůležitějším rizikovým faktorem pro přežití štěpu ve srovnání s věkem dárce a příjemce, HLA neshodou, hladinou PRA (panelové reaktivní protilátky) a epizodami AR v prvních šesti měsících po transplantaci.

Vztah mezi AR a DGF je stále kontroverzní. Některé studie tvrdí, že existuje důležitý vztah, , zatímco některé jiné tvrdí opak. , Během DGF může být epizoda AR maskována a funkce ledvin nemusí být dobrým ukazatelem. Nediagnostikování a neléčení okultních epizod AR namísto DGF může způsobit zhoršení dlouhodobých výsledků. V naší studii byla sice prevalence AR vyšší ve skupině s pozitivní DGF, ale nebyla statisticky významná a negativní vliv epizod AR na funkci štěpu nebyl v této studii prokázán.
V posledním desetiletí se prevalence AR snížila z 50 % na 10-15 % díky používání novějších imunosupresivních léků, jako je MMF, blokátory receptorů IL-2 a CNI. V této studii byla celková prevalence AR 9,9 %. Použití blokátorů receptorů IL-2 nebo ATG jako indukční léčby neprokázalo žádný rozdíl ve výskytu AR. Tyto výsledky byly podobné výsledkům metaanalýzy publikované Websterem et al.

Závěr

CIT má důležitou roli při rozvoji DGF jako modifikovatelný rizikový faktor. Navíc dárci s vyšším věkem, vyšší tělesnou hmotností a příjemci s vyšší tělesnou hmotností a anamnézou krevních transfuzí jsou faktory, které mohou zvyšovat riziko vzniku DGF. Prevence DGF může pomoci zlepšit funkci štěpu v prvním, třetím a pátém roce po transplantaci a také zkrátit pobyt v nemocnici.
Konflikt zájmů
Všichni autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů. Studie byla provedena bez grantové nebo finanční podpory.

	Salahudeen AK, Haider N, May W. Cold ischemia and the reduced long-term survival of cadaveric renal allografts. Kidney Int 2004;65: 713-8.
	Mikhalski D, Wissing KM, Ghisdal L, et al. Cold ischemia is a major determinant of acute rejection and renal graft survival in the modern era of immunsuppresion. Transplantation 2008; 85(7 Suppl):S3-9.
	Patel SJ, Duhart BT Jr, Krauss AG, et al. Risk factors and consequences of delayed graft function in deceased donor renal transplant patients receiving antithymocyte globulin induction. Transplantation 2008;86:313-20.
	Figueiredo A, Moreira P, Parada B, et al. Risk factors for delayed renal graft function and their impact on renal transplantation outcome. Transplant Proc 2007;39:2473-5.
	Cockcroft DW, Gault MH. Předpověď clearance kreatininu ze sérového kreatininu. Nephron 1976;16:31-41.
	Ojo AO, Wolfe RA, Held PJ, Port FK, Schmouder RL. Opožděná funkce štěpu: Rizikové faktory a důsledky pro přežití renálního alograftu. Transplantation 1997;63:968-74.
	Su X, Zenios SA, Chakkera H, Milford EL, Chertow GM. Snižující se význam HLA shody při transplantaci ledviny. Am J Transplant 2004;4:1501-8.
	Quiroga I, McShane P, Koo DD, Gray D, Friend PJ, Fuggle S. Major effects of delayed graft function and cold ischemia time on renal allograft survival. Nephrol Dial Transplant 2006;21:1689-96.
	Haberal M, Karakayali H, Moray G, et al. Cadaveric kidney transplantation: Vliv doby studené ischemie a HLA neshody. Transplant Proc 1999;31:3336-7.
	Tejani AH, Sullivan EK, Alexander SR, Fine RN, Harmon WE, Kohaut EC. Prediktivní faktory pro opožděnou funkci štěpu (DGF) a její dopad na přežití renálního štěpu u dětí: A report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). Pediatr Transplant 1999;3:293-300.
	Jushinskis J, Trushkov S, Bicans J, et al. Risk factors for the development of delayed graft function in deceased donor in renal transplants. Transplant Proc 2009;41:746-8.
	Sanchez-Fructuoso A, Prats Sanchez D, Marques Vidas M, Lopez de Novales E, Barrientos Guzman A. Non-heart beating donors. Nephrol Dial Transplant 2004;19 Suppl 3:iii26-31.
	Johnston O, O’Kelly P, Spencer S, et al. Reduced graft function (with or without dialysis) vs. immediate graft function -comparison of long-term renal allograft survival. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2270-4.
	Brier ME, Ray PC, Klein JB. Predikce opožděné funkce renálního alograftu pomocí umělé neuronové sítě. Nephrol Dial Trasplant 2003;18:2655-9.
	Azevedo LS, Castro MC, Monteiro de et al. Incidence of delayed graft functionin cadaveric kidney transplants in Brazil: Multicentrická analýza. Transplant Proc 2005;37:2746-7.
	Bronzatto EJ, da Silva Quadros KR, Santos RL, Alves-Filho G, Mazzali M. Delayed graft function in renal transplant recipients: risk factors and impact on 1 year graft function: Analýza jednoho centra. Transplant Proc 2009; 41:849-51.
	Kayler LK, Srinivas TR, Schold TD. Vliv DGF vyvolané CIT na výsledky transplantace ledviny. Am J Transplant 2011;11:2657-64.
	Kyllönen LE, Salmela KT, Eklund BH, et al. Long term results of 1047 cadaveric kidney transplantations with special emphasis on initial graft function and rejection. Transplant Int 2000;13:122-8.
	Moreira P, Sa H, Figueiredo A, Mota A. Delayed graft function: Rizikové faktory a dopad na výsledek transplantace. Transplant Proc 2011;43:100-5.
	van der Vliet JA, Warle MC, Cheung CL, Teerenstra S, Hoitsma AJ. Vliv prodloužené doby studené ischemie při transplantaci ledviny. Clin Transplant 2011;25:E612-6.
	Cecka JM. Registr OPTN/UNOS pro transplantace ledvin 2003. Clin Transpl 2003:1-12.
	Troppmann C, Gillingham KJ, Benedetti E, et al. Delayed graft function, acute rejection and outcome after cadaver renal transplantation. Vícerozměrná analýza. Transplantation 1995;59:962-8.
	Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig JC. Antagonisté receptoru pro interleukin 2 pro receptury po transplantaci ledviny: A meta-analysis of randomized trials: A meta-analysis of randomized trials. Transplantation 2004;77: 166-76.

.