US Pharm. 2016;41(6):35-39.
ABSTRAKT: Autoimunitní hepatitida (AIH) je chronické onemocnění neznámé příčiny s přetrvávajícím zánětem jater a s ním spojenou možností nekrózy a progrese do cirhózy. AIH může postihnout jakékoli etnikum a zdá se, že se častěji vyskytuje u žen než u mužů. Neexistuje jeden specifický spouštěč, který by byl s tímto onemocněním spojován. Standardní léčbou AIH je kortikosteroid (prednison) samotný nebo v kombinaci s azathioprinem. K dispozici je také alternativní léčba pro pacienty, kteří mohou mít suboptimální odpověď na standardní možnosti léčby. Imunosupresivní léčba by měla být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy, aby se zabránilo další progresi onemocnění. U pacientů, kteří nereagují na standardní léčbu nebo alternativní léčbu, se může vyvinout konečné stadium jaterního onemocnění vyžadující transplantaci jater.
Autoimunitní hepatitida (AIH) byla poprvé popsána v roce 1950 švédským lékařem Janem Waldenströmem a je definována jako neřešitelný zánět jater z neznámé příčiny.1,2 Spouštěče z prostředí, selhání imunitního systému a genetika mohou vyvolat imunitní útok zprostředkovaný T-buňkami na jaterní antigeny, což vede k rozvoji AIH.2 Ačkoli se AIH vyskytuje u všech věkových a etnických skupin, zdá se, že častěji postihuje ženy než muže. AIH by měl být zvažován v diferenciální diagnóze pacienta, který má abnormální sérové globuliny, jednu nebo více charakteristických autoprotilátek a zvýšené hodnoty aminotransferáz, pokud nelze vyloučit jiné příčiny hepatitidy.2
Základní informace
Existují dva známé typy AIH: typ 1 (AIH-1), který je pozitivní na antinukleární protilátky (ANA) a/nebo protilátky proti hladkému svalu (ASMA), a typ 2 (AIH-2), který je pozitivní na protilátky proti jaternímu/ledvinovému mikrosomálu typu 1 (anti-LKM-1) nebo na protilátky proti jaternímu cytosolu typu 1 (anti-LC-1).1 CDC neuvádí epidemiologické údaje o prevalenci AIH ve Spojených státech. V rámci prevence a kontroly infekce virem hepatitidy C (HCV) a chronických onemocnění souvisejících s HCV však CDC doporučuje jednorázové testování na HCV u osob narozených v letech 1945-1965.3 AIH může koexistovat s jinými jaterními onemocněními a může být vyvolána některými virovými infekcemi nebo farmakologickými přípravky.4
Současným standardem léčby AIH je používání prednisonu samotného nebo v kombinaci s azathioprinem ke zlepšení příznaků a projevů jaterního zánětu a ke snížení progrese jaterní fibrózy.5 V poslední době se hodně diskutuje o použití alternativní léčby u populace pacientů s AIH, a to nejen kvůli systémovým nežádoucím účinkům používání prednisonu, ale také kvůli selhání léčby, neúplné odpovědi a toxicitě léků, kterou pacienti zažívají. Mezi tyto alternativní terapie patří mykofenolát mofetil (MMF), takrolimus, cyklosporin, budesonid a alopurinol.5 Rituximab, infliximab a cyklofosfamid byly zkoumány, ale existuje jen omezené množství údajů, které podporují jejich použití u AIH.5 Nejnovější literatura týkající se klinického významu těchto alternativních látek bude diskutována.
Klinická prezentace
AIH byla původně popsána u mladých žen, a přestože ženy stále tvoří většinu případů, je nyní dobře známo, že se toto onemocnění může vyskytnout v jakémkoli věku, u obou pohlaví a ve všech etnických skupinách.1-5 Nicméně byl popsán celkový bimodální věkový vzorec při prezentaci, jeden vrchol v dětství a dospívání a druhý ve středním věku mezi čtvrtou a šestou dekádou života. Novější studie však ukázaly, že stále více pacientů s AIH je diagnostikováno i ve vyšším věku.6 Klinický obraz AIH se pohybuje od žádných příznaků až po těžkou akutní hepatitidu a dokonce fulminantní jaterní selhání. Přibližně 34 až 45 % pacientů nemá žádné příznaky a přibližně 70 % pacientů se stává symptomatickými, a proto je třeba je sledovat.2 Kromě toho má přibližně 25 až 34 % pacientů asymptomatické abnormality jaterních testů. Dále se u 40 % pacientů může projevit akutní začátek, kdy jsou hladiny imunoglobulinu G (IgG) normální a ANA nejsou detekovány; projev těžkého fulminantního jaterního selhání je však vzácný a zdá se, že je častější u AIH-2.7
Běžný klinický obraz AIH je charakterizován jedním nebo více z následujících nespecifických příznaků různé závažnosti: únava, celkový špatný zdravotní stav, mírná bolest v pravém horním kvadrantu, letargie, malátnost, anorexie, úbytek hmotnosti, nevolnost, pruritus, žloutenka a artralgie zahrnující malé klouby; častá je také amenorea, zatímco makulopapulózní kožní vyrážka a nevysvětlitelná horečka jsou vzácné příznaky.6 Tyto příznaky jsou nespecifické a v konečném důsledku přispívají ke zpoždění diagnózy. Klinické projevy se mohou lišit také podle etnické příslušnosti.6
Příležitostně se AIH může projevit za některých zvláštních podmínek, včetně těhotenství nebo v časném poporodním období, po podání některých léků, po virové infekci, po transplantaci jater a někdy v přítomnosti jiných autoimunitních nebo imunitně zprostředkovaných onemocnění u pacientů nebo jejich příbuzných prvního stupně.6
Diagnostika a léčba
Diagnostika: K diagnostice pacientů s AIH se používá skórovací systém vyvinutý skupinou International Autoimmune Hepatitis Group. Na základě určitých klinických, laboratorních a histologických kritérií je pacientovi stanovena „definitivní“ nebo „pravděpodobná“ diagnóza. Jelikož se jedná o autoimunitní onemocnění, k diagnostice pacientů se používá přítomnost a úroveň exprese autoprotilátek pomocí nepřímé imunofluorescence, koncentrace IgG v séru, kompatibilní nebo typické histologické znaky a nepřítomnost virových markerů.2 Hodnotí se také konvenční autoprotilátky AIH, jako jsou ANA, ASMA, anti-LKM-1 a anti-LC-1.2 K diagnostice AIH se používají také klíčové laboratorní markery používané k posouzení jaterní funkce, jako je sérová alaninová (ALT) nebo aspartátová (AST) aminotransferáza, alkalická fosfatáza (AP), albumin, celkový nebo gama globulin, IgG a bilirubin (konjugovaný a nekonjugovaný).2 Definitivní nebo pravděpodobná diagnóza se stanoví na základě velikosti těchto klinických, laboratorních a histologických kritérií a také podle faktorů specifických pro pacienta, jako je expozice alkoholu v anamnéze, anamnéza léků a infekcí, které by mohly způsobit poškození jater.2
Management: Pacienti, kteří mají sérovou hladinu AST nebo ALT >10násobek horní hranice normy (UNL); nejméně pětinásobek UNL spolu se sérovou hladinou gama-globulinu nejméně dvojnásobek UNL a/nebo histologické rysy přemosťující nekrózy nebo multilobulární nekrózy; a invalidizující příznaky, jsou považováni za pacienty s významným onemocněním a je u nich možné zahájit imunosupresivní léčbu.2,8 U pacientů s mírným onemocněním (tzn, kteří nesplňují kritéria pro léčbu) by mělo být přehodnoceno riziko versus přínos léčby a pacient by měl být odeslán k lékaři.2,8 Asymptomatičtí jedinci s minimální nebo žádnou aktivitou onemocnění nebo s neaktivní cirhózou by měli být nadále pečlivě sledováni po dobu 3 až 6 měsíců kvůli známkám progrese onemocnění, protože v současné době existuje jen málo údajů podporujících použití léčby u těchto pacientů.2,8
Standardní léčba
Standardní léčbou AIH byl prednison podávaný samostatně nebo v kombinaci s azathioprinem. Podrobnosti týkající se terapie jsou uvedeny v TABULCE 1.2 U pacientů byla použita indukční terapie prednisonem v dávkách 30 až 60 mg/den nebo až 1 mg/kg/den jako monoterapie a dávka 30 mg/den v kombinaci s azathioprinem 50 mg (1-2 mg/kg/den). Azathioprin nemůže navodit remisi, pokud se používá samostatně, ale umožňuje udržení remise ve spojení se sníženou dávkou steroidů.1 Azathioprin se u těchto pacientů zavádí později, aby bylo možné nejprve vyhodnotit léčebnou odpověď na monoterapii steroidy. Zvláštní opatrnosti je třeba dbát u pacientů s komorbidními stavy, které se mohou objevit v důsledku užívání systémového prednisonu (tj. komprese obratlů, psychóza, křehký diabetes, nekontrolovaná hypertenze). V kombinaci s azathioprinem lze použít alternativní kortikosteroid, budesonid, který má méně nežádoucích účinků specifických pro steroidy.5 Před zahájením léčby azathioprinem by mělo být provedeno vyšetření krevního obrazu před zahájením léčby, aby se zajistilo, že pacient nemá závažnou cytopenii před zahájením léčby (pod 2,5 × 109/l) nebo počet krevních destiček pod 50 × 109/l.2 Pacienti by měli být také vyšetřeni, aby se zajistilo, že u nich není známý úplný deficit aktivity thiopurinmetyltransferázy, který by kontraindikoval použití azathioprinu.2 Po dosažení remise by měl být prednison postupně vysazován po dobu 6 týdnů, přičemž laboratorní hodnoty by měly být měřeny každé 3 týdny během léčby a po dobu 3 měsíců po jejím vysazení.2
Alternativní látky
V léčbě AIH jsou k dispozici různé alternativní látky (TABULKA 1), včetně budesonidu, cyklosporinu, takrolimu, MMF, doplňkové léčby alopurinolem, infliximabu, rituximabu a kyseliny ursodeoxycholové.9-18 Budesonid, syntetický steroid, lze použít jako alternativu prednisonu. Ve srovnání s prednisonem má relativně bezpečný profil nežádoucích účinků, nejčastěji se vyskytují bolesti hlavy a respirační infekce.9 Byly zaznamenány kosmetické změny, jako je měsíčkovitý obličej, akné a hirsutismus.8 Budesonid je primárně metabolizován jaterním metabolismem prvního průchodu, takže pacienti nepociťují tolik systémových nežádoucích účinků pozorovaných při užívání prednisonu. Tento metabolismus však omezuje jeho použití u pacientů s cirhózou kvůli riziku portální hypertenze, která vede ke špatnému metabolismu a riziku systémové toxicity.
V rozsáhlé, prospektivní, multicentrické studii fáze II bylo 207 pacientů randomizováno na budesonid 3 mg po tid nebo prednison 40 mg/den (se snižující se dávkou) plus azathioprin 1 až 2 mg/kg/den.10 Míra kompletní odpovědi byla významně vyšší ve skupině s budesonidem ve srovnání se skupinou s prednisonem (84 % vs. 18 %; P < .0001), biochemická remise byla rovněž lepší u budesonidu (60 % vs. 39 %; P = .0012) a nežádoucí účinky po 12 měsících byly významně nižší ve skupině s budesonidem.10 Tyto výsledky ukazují, že budesonid je relativně bezpečnou a účinnou alternativou standardní léčby.
Cyklosporin, inhibitor kalcineurinu a imunosupresivum, působí na signalizaci závislou na vápníku a inhibuje funkci T-buněk prostřednictvím genu pro interleukin 2 (IL2). Dvě případové studie zahrnující použití cyklosporinu ukázaly míru odpovědi 79 % a 80 %.10 Dávky se pohybovaly od 2 do 5 mg/kg, ale malý vzorek si žádá další klinické studie, které by určily místo cyklosporinu v terapii jako další možnosti pro ty, kteří nedosáhnou remise při standardní léčbě. Hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly hyperkalémii, hypertenzi, selhání ledvin, hyperlipidémii, hyperplazii dásní, hirsutismus, infekce a malignity.11 U cyklosporinu existuje mnoho významných lékových interakcí, protože je rozsáhle metabolizován CYP3A4 a je substrátem P-glykoproteinu (Pgp). Aby se předešlo případné toxicitě, je důležité před zahájením léčby projít pacientovu lékovou anamnézu.
Takrolimus, makrolidové imunosupresivum, působí tak, že inhibuje aktivaci T-buněk. Ačkoli v současné době neexistují žádné kontrolované studie pro jeho použití u pacientů s AIH, výsledky pilotních studií jsou povzbudivé a je třeba provést další studie v klinických studiích, aby bylo možné takrolimus doporučit jako bezpečný a účinný přípravek.10 Nežádoucí účinky zaznamenané u takrolimu jsou infekce, třes, hypertenze, abnormální funkce ledvin, periferní otoky, alopecie, zácpa, průjem a nevolnost a zvracení.12 Takrolimus je metabolizován cestou CYP3A4 a u pacientů užívajících současně léky, které jsou silnými inhibitory a induktory CYP3A4, by bylo nutné upravit dávkování.
MMF je známý svým použitím jako imunosupresivum při transplantaci orgánů. Jedná se o proléčivo, které se v játrech přeměňuje na aktivní metabolit kyselinu mykofenolovou. Malý počet klinických studií zahrnujících MMF u pacientů s AIH omezuje jeho použití ve větší populaci pacientů.10,13 Ve Velké Británii byla provedena retrospektivní observační studie u 20 pacientů s diagnózou AIH od ledna 2000 do května 2010.13 U pacientů nereagujících na léčbu steroidy nebo azathioprinem bylo zahájeno podávání MMF 500 mg dvakrát denně po dobu 2 týdnů, a pokud byla dávka tolerována, byla zvýšena na 1 g dvakrát denně. Po 47 měsících sledování bylo 14 z 20 pacientů stále na MMF s biochemickou remisí, včetně 4 z 5 pacientů s cirhózou. Pacienti musí být poučeni o možných rizicích spojených s užíváním MMF, včetně rizika infekce, vzniku lymfomu a ztráty těhotenství a vrozených vad. Je třeba upozornit i na nutnost laboratorního sledování pacientů v průběhu léčby.14 Ženy v reprodukčním věku užívající MMF musí používat dvě formy antikoncepce po dobu 4 týdnů před zahájením léčby, po celou dobu léčby a po dobu 6 týdnů po jejím ukončení.14
Dalším přípravkem, který v klinických studiích prokázal úspěch u specifické populace pacientů s AIH, je alopurinol, známý především pro své použití při léčbě dny. Přibližně 10 % pacientů s AIH nereaguje nebo netoleruje léčbu thiopuriny, což může vést k tvorbě hepatotoxického metabolitu thiopurinu (6-metyl-merkaptopurinu) namísto aktivního metabolitu 6-thioguaninových nukleotidů (6-TGN).15 Současné užívání alopurinolu a nízkých dávek azathioprinu může zabránit tvorbě toxického metabolitu. V klinické studii prováděné v lékařském centru VU University v Amsterdamu od února 2011 do října 2012 byla tato kombinace zahájena u osmi pacientů s AIH.15 Pacienti byli převedeni na kombinovanou léčbu alopurinolem 100 mg a nízkou dávkou thiopurinu (azathioprin 75-150 mg), protože u nich došlo k neodpovědi nebo ztrátě odpovědi na konvenční dávky thiopurinu poté, co laboratorní hodnoty ukázaly zvýšení hladiny ALT.15 Klinický přínos ukázal trvalé snížení a normalizaci hladiny ALT u sedmi z osmi pacientů a nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky související s léčbou. Pacienti zahajující léčbu alopurinolem by však měli být informováni o možných nežádoucích účincích léku a během léčby by měli být rutinně sledováni. Mezi nejčastější účinky patří průjem, nevolnost, zvýšení testů jaterních enzymů (AP a AST/ALT), akutní záchvaty dny a kožní vyrážka.16
Tři další přípravky se ukázaly jako slibné při léčbě pacientů s obtížně léčitelnou AIH. Byl studován infliximab, monoklonální protilátka proti antitumoróznímu nekrotizujícímu faktoru alfa. Před jeho použitím je třeba varovat, protože u některých pacientů léčených pro jiná onemocnění je spojen s indukcí těžkého de novo AIH.1 Rituximab, monoklonální protilátka proti B-buněčnému proteinu CD20, byl rovněž použit u pacientů s AIH. Jak infliximab, tak rituximab představují pro pacienty riziko závažných komplikací, proto musí být pacienti během léčby pečlivě sledováni (TABULKA 1). Studována byla také kyselina ursodeoxycholová, ale její účinnost u AIH zatím nebyla prokázána.1 Tyto tři látky je třeba v populaci AIH více studovat, aby se určilo jejich místo v léčbě.
U pacientů s AIH se pokračuje v imunosupresivní léčbě, dokud není dosaženo konečného bodu léčby, jako je remise, selhání léčby, neúplná odpověď nebo toxicita léku. Pacienti jsou pečlivě a rutinně sledováni, aby se zajistilo, že léčba funguje, a aby se zasáhlo, jakmile se objeví známky selhání léčby, aby se zabránilo dalšímu poklesu jaterních funkcí. Případ AIH je ve skutečné remisi, pokud vymizí příznaky, laboratorní testy ukazují normální hladiny aminotransferáz, bilirubinu a gama globulinu v séru a histologická vyšetření prokazují normální jaterní tkáň nebo neaktivní cirhózu.2 Selhání léčby je definováno jako zhoršení onemocnění navzdory dodržování léčby a u pacientů se může objevit žloutenka, ascites nebo jaterní encefalopatie. Neúplná odpověď na léčbu by se projevila určitým nebo žádným zlepšením klinických, laboratorních a histologických znaků navzdory dodržování léčby, někdy i několik let po jejím ukončení. V případě toxicity léku se u pacienta mohou vyskytnout netolerovatelné nežádoucí účinky a dávku bude nutné pomalu snižovat.2 Po ukončení léčby by měl být pacient udržován na alternativním přípravku, který je tolerován.2
Závěr
Z uvedených informací je zřejmé, že použití alternativní léčby v populaci pacientů s AIH lze zvážit u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat standardní režim prednisonu nebo u nich není úspěšný. Praktičtí lékaři mají nyní možnost individualizovat terapii tak, aby odpovídala terapeutickým potřebám specifické populace pacientů s AIH. V současné době jsou k dispozici omezené klinické údaje, na jejichž základě lze doporučit použití cyklosporinu, takrolimu, MMF, alopurinolu, infliximabu a rituximabu pro větší populaci pacientů. Se zvýšeným používáním těchto alternativních látek k léčbě AIH se v budoucnu naskýtá více možností, jak se vyhnout selhání léčby, neúplné odpovědi a toxicitě léků.
1. Jaké jsou možnosti léčby AIH? Liberal R, Grant CR, Mieli-Vergani G, Diego Vergani D. Autoimunitní hepatitida: komplexní přehled. J Autoimmun. 2013;41:126-139.
2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatologie. 2010;51(6):1-31.
3. Smith BD, Morgan Rl, Beckett GA, et al; Centers for Disease Control and Prevention. Doporučení pro identifikaci chronické infekce virem hepatitidy C u osob narozených v letech 1945-1965. MMWR Recomm Rep. 2012;61(RR-4):1-32.
4. Wolf DC. Autoimunitní hepatitida: základy praxe, pozadí, patofyziologie. Medscape. December 28, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/172356-overview#a3. Přístup 18. ledna 2016.
5. Manns MP, Taubert R. Léčba autoimunitní hepatitidy. Clin Liver Dis. 2014;3(1):15-17.
6. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, et al. Review article: Autoimmune hepatitis-current management and challenges. Ailment Pharmacol Ther. 2013;38(8):887-913.
7. Makol A, Watt KD, Chowdhary VR. Autoimunitní hepatitida: přehled současné diagnostiky a léčby. Hepat Res Treat. 2011;2011:390916.
8. Fialho A, Fialho A, Carey WD. Autoimunitní hepatitida. Cleveland Clinic Center for Continuing Education; červenec 2015. www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hepatology/chronic-autoimmune-hepatitis/#top. Přístup 25. ledna 2016.
9. Příbalová informace přípravku Entocort EC (budesonid). Södertälje, Švédsko: AstraZeneca; 2009. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021324s008lbl.pdf. Přístup 26. ledna 2016.
10. Floreani A, Liberal R, Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimunitní hepatitida: kontrasty a srovnání u dětí a dospělých – komplexní přehled. J Autoimmun. 2013;46:7-16.
11. Příbalová informace přípravku Sandimmune (cyklosporin). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; březen 2015. www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/sandimmune.pdf. Přístup 26. ledna 2016.
12. Příbalová informace přípravku Prograf (takrolimus). North-brook, IL: Astellas Pharma US, Inc; květen 2015. www.astellas.us/docs/prograf.pdf. Přístup 26. ledna 2016.
13. Jothimani D, Cramp ME, Cross TJ. Role mykofenolát mofetilu v léčbě autoimunitní hepatitidy – observační studie. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(3):221-225.
14. Příbalová informace přípravku CellCept (mykofenolát mofetil). Jižní San Francisco, Kalifornie: Genentech USA, Inc; červenec 2015. www.gene.com/download/pdf/cellcept_prescribing.pdf. Přístup 26. ledna 2016.
15. de Boer YS, Van Gerven NM, de Boer NK, et al. Allopurinol bezpečně a účinně optimalizuje metabolity thiopurinu u pacientů s autoimunitní hepatitidou. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(6):640-646.
16. Informace o přípravku Zyloprim (allopurinol). San Diego, Kalifornie: Prometheus Laboratories Inc; listopad 2009. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=342832b5-1a32-4bea-bc49-ab0fd152154e&type=display. Přístup 26. ledna 2016.
17. Micromedex 2.0. Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com. Přístup 25. ledna 2016.
18. Příbalová informace přípravku Imuran (azathioprin). San Diego, Kalifornie: Prometheus Laboratories Inc; květen 2011. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/016324s034s035lbl.pdf. Přístup 26. ledna 2016.
19. Příbalová informace přípravku Remicade (infliximab). Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc; říjen 2015. www.remicade.com/shared/product/remicade/prescribing-information.pdf. Dostupné 9. května 2016.
20. Rituxan (rituximab) příbalová informace. San Francisco, Kalifornie: Genentech, Inc; duben 2016. www.gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf. Přístup 9. května 2016.
21. Moura M, Liberal R, Cardoso H. Management autoimunitní hepatitidy: zaměření na farmakologickou léčbu mimo kortikosteroidy. World J Hepatol. 2014;6(6):410-418.