Největším omezením této studie je pravděpodobně nízký počet účastníků. Nábor pacientů do studie byl však velmi obtížný, protože pacienti s makro- nebo mikrovaskulárními komplikacemi museli být z etických důvodů z této studie vyloučeni. Léky bohužel nebyly podávány placebem kontrolovaným způsobem. Tato skutečnost přispívá k nedostatkům této studie. Další omezení této studie spočívá v relativní krátkosti doby léčby ve srovnání s celoživotní léčbou v klinické praxi. Doba léčby však musela být z etických důvodů relativně krátká, protože mezinárodní směrnice propagují cílové hodnoty LDL cholesterolu < 100 mg/dl u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a dyslipoproteinemií. Těchto cílových hodnot dosáhla během každého období léčby pouze menšina pacientů.
Kromě očekávaných změn koncentrací lipidů vedla léčba atorvastatinem a fenofibrátem k rozdílnému ovlivnění plazmatických koncentrací několika adhezních molekul u diabetické dyslipoproteinemie. Koncentrace E-selektinu byly během terapie atorvastatinem (-7 %, ns) a fenofibrátem (-10 %, p < 0,05) sníženy. Při léčbě atorvastatinem se snížily hladiny VCAM-1 o 4 % (p < 0,05), zatímco při léčbě fenofibátem se koncentrace VCAM-1 nezměnily (+1 %, ns). Hladiny ICAM-1 nebyly ovlivněny žádnou z forem terapie. Při porovnání koncentrací adhezivních molekul před a po léčbě však bylo zjištěno, že tato snížení jsou statisticky významná. Přímé srovnání hodnot po léčbě jednotlivými léky ukázalo trend k většímu snížení hladin E-selektinu při léčbě fenofibrátem a VCAM-1 při léčbě atorvastatinem, ale tato snížení nebyla statisticky významná.
Dvě studie hodnotící větší skupiny pacientů s hypertriglyceridemií a nízkými hladinami HDL cholesterolu odhalily negativní korelace mezi hladinami HDL cholesterolu a adhezivních molekul. Jejich výsledky však nebyly příliš průkazné. Jedna studie pozorovala, že snižující se hladiny HDL cholesterolu byly spojeny se zvyšujícími se hladinami VCAM-1 a ICAM-1, ale nebyly spojeny s hladinami E-selektinu. Na druhé straně jiná studie nepozorovala souvislost hladin VCAM-1 ve skupinách pacientů s vysokým, středním nebo nízkým HDL cholesterolem. U jedinců s hladinou HDL cholesterolu (pod 10. percentilem) tato studie zjistila souvislost koncentrací HDL cholesterolu s ICAM-1 a E-selektinem, ale nikoli s VCAM-1. Výsledky intervenční části posledně zmíněné studie byly částečně ve shodě s našimi zjištěními. Ve skupině 20 nediabetických pacientů s podobným lipidovým profilem (tj. podobnými koncentracemi triglyceridů, LDL a HDL cholesterolu) vedla léčba fenofibrátem ke snížení hladin E-selektinu . Tento pokles E-selektinu byl slabě spojen s pozorovaným a dobře známým zvýšením HDL cholesterolu během léčby fibrátem. Je možné, že náš studijní soubor tvořilo příliš málo pacientů na to, aby bylo možné tuto slabou souvislost potvrdit. Jako pravděpodobné se však jeví i jiné, na lipidech nezávislé mechanismy působení fibrátů: Fibráty stejně jako thiazolidindiony (inzulínový senzitizér) aktivují systém PPAR (peroxisome proliferator-acitaved receptor). Léčba diabetu mellitu 2. typu troglitazonem vedla ke snížení hladiny E-selektinu o 23 % . Společná aktivace systému PPAR při léčbě fibráty i glitazonem by tedy mohla vysvětlit podobné účinky na hladiny E-selektinu. Snížení hladiny E-selektinu během léčby fibráty by tedy mohlo být lipoproteinově nezávislým, tj. pleiotropním účinkem léčby fibráty. Během léčby troglitazonem však byly nižší hladiny E-selektinu spojeny s nižší oxidační citlivostí LDL cholesterolu . Vzhledem k tomu, že fenofibrát vyvolává posun v distribuci LDL podtypů od malých hustých LDL ke středně hustým LDL , které jsou méně náchylné k oxidaci , mohl fenofibrát vyvolat snížení E-selektinu také prostřednictvím příznivého posunu v distribuci LDL podtypů.
Ačkoli snížení hladiny E-selektinu během léčby atorvastatinem nebylo v naší studii významné, léčba inhibitory HMGCoA reduktázy účinně snížila hladinu E-selektinu u hypercholesterolemických pacientů a u pacientů s diabetickou dyslipoproteinemií . Hlubší účinek na koncentraci E-selektinu v těchto studiích mohl být zprostředkován hlubším snížením LDL cholesterolu a delší dobou léčby , resp. Opět je také možné, že snížení E-selektinu při léčbě inhibitory HMGCoA je zprostředkováno snížením malého, hustého LDL, protože absolutní snížení malého, hustého LDL cholesterolu bylo při léčbě atorvastatinem nebo fenofibrátem podobné . Zprostředkování hladiny E-selektinu malým, hustým LDL se však zdá nepravděpodobné, protože nebyla zjištěna žádná korelace mezi výchozími hladinami nebo relativním snížením LDL cholesterolu, respektive hladiny E-selektinu. Navíc jiné studie neprokázaly vliv léčby statiny na koncentrace E-selektinu u nediabetických pacientů s hyperlipoproteinémií .
Zatímco koncentrace ICAM-1 nebyly v této studii ovlivněny žádnou z forem léčby snižující lipidy, koncentrace VCAM-1 byly sníženy pouze atorvastatinem. Toto snížení korelovalo se snížením LDL cholesterolu (p < 0,05). Toto zjištění je v souladu se studiemi in vitro, které odhalily zvýšenou expresi genu VCAM-1 během expozice LDL v kultuře endoteliálních buněk . Snížení VCAM-1 během léčby atorvastatinem potvrzuje nálezy Dalla Nora a kol , kteří zjistili ještě výraznější snížení hladin VCAM-1 po 12 měsících léčby.
Pozorované změny koncentrací adhezních molekul tedy mohou souviset buď se změnami lipidů, pleiotropními účinky léků snižujících hladinu lipidů, nebo prostě odrážejí skutečnost, že během léčby snižující hladinu lipidů dochází k méně aktivní ateroskleróze. Změny lipidů mohou hrát důležitou roli, protože my i jiní jsme pozorovali, že některé, ale ne všechny změny koncentrací adhezních molekul korelují se změnami koncentrace a/nebo složení lipidů. Pleiotropní účinky statinů, které byly podrobně popsány jinde, představují účinky těchto léků nezávislé na lipidech a týkají se změn trombogenity, zánětu i proliferace a migrace arteriálních myocytů , a funkce endotelu. Na rozdíl od často diskutovaných pleiotropních účinků inhibitorů HMGCoA reduktázy je o pleiotropních účincích fibrátů známo méně. Nedávno však bylo prokázáno, že fenofibrát snižuje koncentrace E-selektinu a ICAM-1 a zlepšuje funkci cév u pacientů s hypertriglyceridemií . Je docela pravděpodobné, že zlepšení endoteliální funkce bude mít za následek také změny v koncentraci adhezních molekul. Konečně, změny v koncentraci adhezních molekul mohou představovat méně aktivní aterosklerózu. To podporují studie, které naznačují, že jiné přístupy (např. léčba inhibitory ACE) rovněž snižují koncentraci adhezních molekul . Cílem naší studie nebylo objasnit mechanismy, které spojují terapii snižující hladinu lipidů se změnami koncentrace adhezních molekul, ale je možné, že všechny výše uvedené mechanismy přispívají k pozorovaným změnám plazmatických hladin E-selektinu a VCAM-1.
Ačkoli přesné mechanismy zůstávají nejasné, není pochyb o tom, že adhezní molekuly jsou při ateroskleróze klinicky důležité. Koncentrace E-selektinu ukazují na aktivaci endotelu a jsou vyšší u diabetiků ve srovnání s kontrolami . Kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u diabetiků 2. typu s hyperlipoproteinemií lze snížit léčbou snižující hladinu lipidů statiny nebo fibráty . Je možné, že snížení aterosklerózy v klinických studiích je alespoň částečně způsobeno snížením hladin E-selektinu . V nedávné studii bylo prokázáno, že VCAM-1 souvisí s kardiovaskulární mortalitou u diabetiků 2. typu . Snížení kardiovaskulárního rizika při léčbě inhibitory HMGCoA reduktázy může být částečně představováno snížením VCAM-1.