Abstract
Funkční konektivita mozku (FC) je definována jako koherence aktivity mezi mozkovými oblastmi v rámci úkolu nebo v klidovém stavu (RS). Při použití funkční magnetické rezonance (fMRI) vykazuje RS FC několik vzorů, které definují RS mozkové sítě (RSN) zapojené do specifických funkcí, protože je známo, že funkce mozku závisí nejen na aktivitě v jednotlivých oblastech, ale také na funkční interakci různých oblastí v celém mozku. Analýza oblastí zájmu a analýza nezávislých komponent jsou dvě nejčastěji používané metody pro zkoumání RS. Roztroušená skleróza (RS) je charakterizována mnohočetnými lézemi postihujícími především bílou hmotu, které určují strukturální i funkční nespojitost mezi různými oblastmi centrálního nervového systému. Studium RS FC u RS je zaměřeno především na pochopení změn ve vnitřní funkční architektuře mozku a jejich role v progresi onemocnění a klinickém postižení. V tomto článku se budeme zabývat výsledky získanými aplikací RS fMRI u různých fenotypů roztroušené sklerózy (RS) a korelací změn FC s klinickými rysy u této patologie. Znalost změn RS FC může představovat podstatný krok vpřed v oblasti výzkumu RS, a to jak pro klinické, tak pro terapeutické účely.
1. Úvod
Multiple Sclerosis (RS) je zánětlivé a degenerativní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Je charakterizována mnohočetnými lézemi postihujícími především bílou hmotu s následným strukturálním a funkčním přerušením spojení mezi různými oblastmi CNS, což má za následek širokou škálu příznaků a symptomů.
Funkční magnetická rezonance (fMRI) během provádění různých úkolů poskytla velké množství údajů ukazujících funkční změny u pacientů s RS, které jsou obecně interpretovány jako adaptivní plastické změny zaměřené na omezení klinického dopadu onemocnění . V poslední době umožnily studie fMRI během klidového stavu (RS) zkoumat funkční konektivitu (FC) mozku. Tento aspekt je zvláště zajímavý u RS, která je považována za jeden ze syndromů diskonekce . Studium FC v RS u RS je zaměřeno především na pochopení změn ve vnitřní funkční architektuře mozku a jejich role v progresi onemocnění a klinickém postižení. RS fMRI lze použít k identifikaci anatomicky oddělených, i když funkčně propojených oblastí mozku, které konfigurují specifické RS sítě . Na rozdíl od fMRI během provádění úkolu není RS fMRI ovlivněna výkonem úkolu, který se může lišit od výkonu zdravých subjektů, zejména u pacientů s klinickým postižením.
V tomto stručném přehledu vysvětlíme fyziologické aspekty, které jsou základem RS FC mozku, a popíšeme metodické přístupy k její analýze. Poté se zaměříme na využití RS fMRI u různých fenotypů RS, přičemž se budeme zabývat také korelací mezi klinickým postižením a změnami FC v rámci sítě i mezi sítěmi u RS. Funkční změny nemusí nutně představovat adaptivní neuroplasticitu zaměřenou na udržení normální funkce navzdory rozsáhlému patologickému postižení CNS; v některých případech mohou představovat neúčinnou nebo dokonce zhoršující se snahu kompenzovat poškození tkáně, tedy maladaptivní plasticitu. Korelace mezi změnami FC a mírou klinického postižení by mohla pomoci rozlišit mezi prospěšnými a neprospěšnými neuroplastickými změnami.
Nakonec stručně odhalíme některé z nejslibnějších směrů dalšího zkoumání RS FC u RS.
2. FMRI klidového stavu: Fyziologické základy
Mozková aktivita byla obvykle považována za odpověď na vnější a vnitřní podněty, ačkoli byla prokázána i organizovaná aktivita v klidu. Funkční magnetická rezonance v klidovém stavu (RS fMRI) se používá k analýze funkční koherence v aktivitě různých oblastí mozku, tj. funkční konektivity, v klidu (RS FC). Tato technika detekuje spontánní nízkofrekvenční fluktuace (přibližně v oblasti 0,01-0,1 Hz) signálu závislého na hladině kyslíku v krvi (BOLD), které jsou časově koherentní napříč anatomicky oddělenými sítěmi (RSN) a které představují dobře organizovanou mozkovou aktivitu . Signál BOLD, na němž je založena fMRI, je způsoben změnami koncentrace deoxygenovaného hemoglobinu, endogenní paramagnetické kontrastní látky , což vede ke snížení lokálního magnetického pole, které lze detekovat při T2 váženém Echo-Planar zobrazení . Při aktivaci oblasti mozku se průtok a rychlost mozkové krve zvýší ve větší míře než extrakce O2 , čímž se zvýší úroveň okysličení krve, což následně zvýší signál MRI. Signál BOLD odráží specifické biologické a funkční události a předpokládá se, že je způsoben zvýšenou nervovou aktivitou způsobenou kombinací biologických mechanismů, včetně účinků neurotransmiterů, iontů a dalších metabolitů . Nicméně zatím není jasné, zda kolísání signálu BOLD představuje změny ve fyziologii mozku, které jsou nezávislé na funkci neuronů, nebo zda odráží základní aktivitu neuronů. Některé studie naznačují, že fluktuace RS jsou vnitřní vlastností mozku, protože přetrvávají napříč stavy, jako je spánek , anestezie a provádění úkolů . Na druhé straně neuronální původ aktivity BOLD podporují studie založené na kombinaci fMRI a pozitronové emisní tomografie (PET), které zdůraznily zapojení samotné šedé hmoty (GM) ve významných voxelech , studie založené na kombinaci fMRI a elektroencefalogramů, které odhalily korelaci mezi signálem BOLD a kortikální elektrickou aktivitou , a studie, které zdůraznily změny RSN vyvolané neurologickým onemocněním .
3. FMRI klidového stavu: Metodické přístupy
Pro zajištění co nejlepšího prostředí pro studie RS jsou subjekty obvykle instruovány, aby ve skeneru zůstaly bdělé, klidné a nehybné, aby si fixovaly určitý bod nebo zavřely oči a snažily se na nic nemyslet. Použití vysokého magnetického pole je obvykle lepší, protože by umožnilo snadněji detekovat změny signálu, které jsou úměrné hlavnímu magnetickému poli, a účinněji oddělit šumové frekvence od vlastních RSN díky krátké relaxační době . Cílem aplikace fMRI je detekovat různé RSN a zkoumat jejich zapojení do specifických funkcí. Dvěma nejčastěji používanými metodami pro vyšetřování RS jsou analýza oblasti zájmu (ROI) a vyšetřování celého mozku, přičemž druhá metoda spočívá především v analýze nezávislých komponent (ICA) . Analýza ROI koreluje časový průběh předem definované ROI s ostatními mozkovými voxely , podle detekce koherentních fluktuací BOLD. Tento přístup je však omezen relativní libovolností výběru ROI. Naproti tomu ICA je přístup založený na datech a zaměřený na celý mozek , jehož cílem je rozdělit vícerozměrný signál na dílčí složky, a poskytnout tak jediný signál z komplexu signálů. ICA se používá bez jakékoli apriorní hypotézy a za předpokladu statistické nezávislosti zdrojů a signál BOLD se rozkládá na prostorově a časově odlišné mapy s vlastním časovým průběhem. Každou mapu lze interpretovat jako síť oblastí mozku, které sdílejí podobné fluktuace BOLD v čase. Jedním z problémů, který je třeba vzít v úvahu při detekci RSN, ať už pomocí regionální, nebo celomozkové analýzy, je přítomnost možných artefaktů souvisejících s pohybem a fyziologickým šumem, tj. srdečními a dechovými cykly . Nicméně byl prokázán frekvenční rozdíl mezi RSN a šumem, přičemž pro první z nich jsou charakteristické fluktuace 0,01-0,1 Hz a pro druhé fluktuace 0,3-1 Hz . Vzhledem k důležitosti odstranění rušivých signálů pro zlepšení kvality dat , jsou nyní šumové signály běžně sledovány pomocí specifického softwaru, který zpětně koriguje data fMRI . Podobně by měly být při analýze zváženy a odstraněny další zdroje regionálně specifického šumu, jako jsou signály bílé hmoty (WM) a mozkomíšního moku (CSF) , protože signál BOLD v těchto oblastech je náchylnější k artefaktům než v kortikální GM . Navzdory všem technickým otázkám, které jsou se sběrem dat RS BOLD spojeny, nebylo dosud dosaženo shody ohledně potřeby přesného experimentálního nastavení . Nicméně detekce mnoha neuroanatomických systémů, jejichž spontánní aktivita je konzistentní, vedla k identifikaci specifických funkčních RSN . Nejznámější z těchto systémů jsou sítě výchozího režimu, senzoricko-motorické, dorzální pozornosti, zrakové, exekutivní funkce, sluchové, lateralizované frontoparietální, sítě salience, mozečkové a bazálních ganglií (viz obrázek 1). Nedávno byly také prokázány změny v metrikách FC v průběhu času, čímž vznikla charakteristika dynamické FC . Vznikající literatura za použití nových technik analýz, tj. analýzy klouzavých oken, časově-frekvenční koherenční analýzy a pružné regresní strategie založené na časově proměnlivých parametrech nejmenších čtverců , naznačuje, že dynamické metriky FC mohou poskytovat existenci změn v makroskopických vzorcích nervové aktivity, které pravděpodobně souvisejí s podmínkami chování . Přetrvávají však omezení související s analýzou a interpretací a zatím není jasné, zda dynamická FC spočívá v opakování více diskrétních vzorů, nebo se jedná o prostou variaci vzorů v čase .
Je všeobecně známo, že funkce mozku závisí nejen na aktivitě jednotlivých oblastí, ale také na funkční interakci různých oblastí napříč celým mozkem prostřednictvím tzv. connectomů . Connectomy jsou axonální projekce, které umožňují funkční komunikaci mezi anatomicky oddělenými oblastmi mozku. Nejnovější techniky zpracování umožňují zkoumat rozsáhlá funkční spojení, čímž umožňují vytvořit maticový graf mozkové konektivity. Rozsáhlá síťová konektivita je obvykle reprezentována jako graf sestávající z oblastí mozku (uzlů), které jsou vzájemně propojeny (hrany). Velmi stručně řečeno, po počáteční definici uzlů se vypočítá matice funkčních spojení mezi uzly, avšak jako hrany se klasifikují pouze spojení vyšší než nastavený práh. Funkční konektivita se poskytuje jako statistický korelační koeficient koherence signálu BOLD mezi různými sítěmi . Strukturu sítě lze navrhnout podle charakteristik určitých hodnot grafu, jako je koeficient shlukování, délka cesty, centralita, stupeň a modularita uzlu, čímž se zvýrazní specifický vzorec organizace . Bylo prokázáno, že globální konektivita mozkové sítě představuje organizaci malého světa, která má daleko k náhodnosti a vyznačuje se vysokou úrovní lokálních spojení mezi uzly a velmi krátkou délkou cesty, která konfiguruje takzvaný „hub“, a nízkou přítomností dlouhých spojení mezi uzly; tato organizace sítě zvyšuje efektivitu a podstatně snižuje redundanci . Byla rovněž prokázána tzv. organizace „bohatého klubu“ spočívající v přítomnosti hustěji propojených uzlů vysokého řádu . Fenomén bohatého klubu poskytuje důležité informace o struktuře sítě vyššího řádu, zejména o hierarchii a specializaci .
Neurologické patologie mohou měnit interakce uzlů, a tím narušovat integraci systémů a zhoršovat jejich fungování.
4. FMRI klidového stavu:
Pokroky v chápání FC a úlohy jeho změn v patofyziologii lidského mozku přináší studium onemocnění, jako je RS. RS je totiž charakterizována zvláště rozsáhlým a závažným poškozením postihujícím především bílou hmotu, které může způsobit změny FC sekundárně v důsledku strukturálního rozpojení mezi uzly RSN.
Anormality RSN byly zjištěny téměř u všech fenotypů roztroušené sklerózy (RS) .
FC je větší ve specifických oblastech mozku mnoha RSN u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS) než u zdravých osob (HS) nebo pacientů s relabující-remitující RS (RR-MS), přestože objem GM a integrita WM jsou zachovány . Tyto výsledky naznačují, že koherence mozkové aktivity se zvyšuje v nejranější fázi onemocnění, pravděpodobně jako kompenzační jev, a následně se ztrácí v pozdní fázi onemocnění v důsledku progrese strukturálního poškození. Shody o skutečném významu změn fMRI v časné fázi RS však zatím nebylo dosaženo: i když stále převažuje kompenzační hypotéza, jediná studie uvádí nižší globální hodnoty časové koherence u pacientů s CIS .
Výsledky pomocí RS fMRI byly jen částečně shodné, když byly studovány subjekty s RR RS , pravděpodobně kvůli širokému spektru klinických charakteristik, které jsou pro tento fenotyp specifické, a také kvůli různým metodickým přístupům. U subjektů RR-MS byly zjištěny rozsáhlé abnormality FC: některé studie poukazovaly na významné zvýšení úrovně globální konektivity a jiné uváděly snížení FC . Snížení FC je v souladu s výsledky perfuzních studií PET a MRI, které u tohoto onemocnění prokázaly difuzní hypometabolismus a hypoperfuzi mozku, pravděpodobně v důsledku postupné akumulace strukturálního poškození. Zvýšení FC místo toho představuje složitější událost; ačkoli je obecně považováno za adaptivní pokus o kompenzaci poškození tkáně, nelze zcela vyloučit žádnou alternativní hypotézu, že zvýšení FC může představovat maladaptivní plasticitu nebo epifenomén patologického procesu . A konečně, některé studie zjistily, že specifické sítě, tj. thalamická RSN a DMN, mohou vykazovat jak výrazně slabší spojení s některými oblastmi mozku, tak silnější spojení s jinými, což naznačuje, že kromě obecného trendu globálně zvýšené nebo snížené FC u RS dochází k redistribuci konektivity .
Pouze několik studií se zaměřilo na progresivní fenotypy RS . V nedávné práci, která zkoumala změny FC u RR a sekundárně progresivní (SP) RS, autoři zjistili zvýšenou FC u obou skupin pacientů; specifické změny v obou směrech však byly pozorovány i mezi skupinami RR a SP RS. Zajímavé je, že tyto změny FC se zdají být paralelní s klinickým stavem pacientů a schopností kompenzovat závažnost klinického/kognitivního postižení, což podporuje kompenzační roli funkční reorganizace .
Ve studii zahrnující pacienty s primárně progresivní (PP) a SP RS bylo ve srovnání s HS zjištěno snížení FC v některých oblastech DMN u obou skupin pacientů; FC v předních složkách DMN korelovala s kognitivním postižením. Při porovnání pacientů s SP a PP RS byla u SP zjištěna vyšší FC v přední cingulární kůře .
Souhrnně tyto výsledky ukazují, že mezi změnami RSN a klinickým fenotypem neexistuje přímočarý vztah, což naznačuje rozhodující roli specifických klinických a genetických charakteristik jednotlivých subjektů při určování funkční odpovědi na onemocnění.
5. Změny funkční konektivity fMRI a jejich korelace s klinickým postižením
5.1. Funkční konektivita u pacientů s SP a PP RS. Konektivita v rámci sítě
Korelace změn FC v rámci sítě s klinickými parametry RS byly u RS široce popsány . Ačkoli byla prokázána schopnost fMRI RS odhalit funkční reorganizaci mozku u RS, úloha změn FC v patogenezi RS, stejně jako potenciální vztah mezi reorganizací sítě v klidovém stavu a klinickým postižením, zůstává ne zcela objasněna.
Opakovaně byla zaznamenána negativní korelace mezi intenzitou FC a klinickým postižením ; jen několik studií uvádí pozitivní korelaci mezi intenzitou FC a klinickým postižením . Nesouhlasné výsledky mezi studiemi mohou být způsobeny nejen rozdíly v populacích pacientů a analýze dat, ale také zvažovanou klinickou funkcí a konkrétními analyzovanými RSN.
Co se týče korelace mezi motorickou sítí a klinickým postižením, nedávná práce odhalila souvislost mezi sníženou vnitrosíťovou konektivitou v motorické síti a vyšší mírou závažnosti onemocnění u pacientů s RR RS, což poukazuje na možnost, že změny klidového stavu mohou sloužit jako biomarker progrese onemocnění . Na druhou stranu bylo zjištěno, že zvýšená konektivita v levé premotorické oblasti souvisí s větším klinickým postižením u RR RS, i když ne u SP RS . Toto zjištění naznačuje, že i když progrese onemocnění souvisí s narušením FC v rámci motorické sítě, zvýšená FC ve specifických motorických oblastech může představovat pokus o kompenzaci funkčního postižení, přinejmenším u RR RS.
Vzhledem ke korelaci mezi změnami FC a kognitivním výkonem, který je výsledkem interakce několika komplexních mozkových funkcí zapojených do poznávání, tj. pracovní paměti, pozornosti a exekutivních funkcí, je interpretace výsledků složitější. Bylo zjištěno, že zvýšená , snížená a jak zvýšená, tak snížená FC v rámci sítí udržované pozornosti souvisí s kognitivním výkonem u RS. Bylo zjištěno, že snížení FC v předních složkách DMN koreluje s akumulací kognitivních deficitů u pacientů s progresivní RS . Bonavita et al. potvrdili přední dysfunkci DMN také u RR RS; navíc zjistili, že pacienti s RR RS vykazovali také zvýšený FC v zadních složkách DMN, který byl výraznější u kognitivně zachovalých pacientů. Nedávná studie na heterogenní skupině RS ukázala, že snížená kognitivní výkonnost je doprovázena sníženou FC ve všech hlavních RSN a také přímo souvisí s poškozením mozku . Na druhé straně jiná studie na RR RSN, zaměřená na thalamickou RSN, zaznamenala sníženou výkonnost spojenou se zvýšenou FC, což naznačuje, že neuroplastické změny nejsou schopny plně kompenzovat kognitivní dysfunkci .
Souhrnně tyto výsledky ukazují, že reorganizace RSN úzce souvisí s kognitivním postižením u RSN. Na základě této silné asociace byly změny FC navrženy jako slibné náhradní markery zátěže onemocnění a také jako užitečné nástroje pro sledování rehabilitačních strategií u RS. Ukázalo se totiž, že kognitivní rehabilitace koreluje se změnami v RS FC mozkových oblastí sloužících trénovaným funkcím .
5.2. Konektivita rozsáhlých sítí
Studie konektivity rozsáhlých sítí byly použity u RS se snahou poskytnout globální pohled na distribuované vzorce abnormalit FC také ve vztahu ke strukturálnímu poškození a postižení.
U pacientů s RS byly prokázány abnormality v FC rozsáhlých sítí, přičemž se zdá, že nespojitost je úměrná rozsahu lézí a koreluje se závažností postižení . Zapojení diskonekce RSN u RS je rozsáhlé a zahrnuje abnormality motorických, senzitivních, vizuálních a kognitivních funkcí sítí . FC je obvykle snížena v celém mozku . Bylo například prokázáno, že snížená FC v subkortikálních a kortikálních oblastech a kontralaterálních spojeních souvisí se zatížením lézí a je schopna odlišit pacienty s RS od kontrol se senzitivitou 82 % a specificitou 86 % . Kromě toho je FC v sítích pozornosti silnější u kognitivně zachovalých pacientů než u pacientů s kognitivním poškozením a koreluje s nižším strukturálním poškozením . Snížená funkční integrace mezi jednotlivými oblastmi byla zjištěna také v časných stadiích RS . Tato zjištění naznačují, že funkční nespojitost je souběžná se strukturálním poškozením i klinickým postižením.
Naproti tomu vyšší stupeň konektivity mezi RSN spojenými se zrakovými funkcemi koreluje s vyšší zátěží onemocněním navzdory snížené konektivitě uvnitř sítí v jiných oblastech . Toto zjištění lze interpretovat jako cílenou událost v rámci globální reorganizace FC mozku v průběhu onemocnění. Tuto hypotézu podporuje zjištění rozsáhlého přerozdělení modularity u RS, přičemž některé RSN vykazují sníženou konektivitu, což je částečně způsobeno také zátěží lézí a klinickým postižením, a jiné vykazují zvýšenou konektivitu .
Analýza konektivity ve velkém měřítku, pokud je použita u pacientů ve srovnání s kontrolami, může zdůraznit rozdíly ve funkční organizaci celé mozkové sítě mezi oběma skupinami. V souladu s tím byla velkoplošná FC navržena jako slibný nástroj k rozlišení subjektů s RS od HS, k pochopení funkčního substrátu klinického postižení a ke sledování účinků terapie. K objasnění vlastního významu těchto změn a toho, zda funkční modifikace omezují klinický dopad onemocnění, nebo jsou naopak biomarkerem závažnosti onemocnění, jsou však zapotřebí další studie.
6. Diskuse a budoucí směry
Technika fMRI umožňuje detekovat funkční konektivitu mozku v celém mozku. Její použití u neurologických patologií, tedy u RS, může poskytnout cenné informace o neuronálních změnách, k nimž dochází po poškození, a pomoci tak pochopit patofyziologii onemocnění a možné terapeutické přístupy. Rozsáhlé abnormality konektivity jsou u pacientů s RS patrné jak v rámci RSN, tak mezi nimi, ale bohužel výsledky nejsou vždy shodné a význam změn fMRI u RS není zcela jasný. Studie fMRI RS jsou navíc omezeny interferencí šumových artefaktů, jako jsou dechové nebo srdeční události, které mohou být částečně zodpovědné za tyto neshody a mohou také alespoň částečně vysvětlit nesouhlasné výsledky fMRI u podobných fenotypů RS v různých studiích . Další problém, který může ovlivnit homogenitu výsledků, lze připsat rozdílům mezi pacienty, tj. z hlediska trvání onemocnění, v rámci stejné kohorty nebo mezi kohortami s podobným fenotypem onemocnění. Tento problém může také ovlivnit korelace mezi výsledky FC a behaviorálními opatřeními, protože ne vždy vykazují stejné směry. V souladu s tím je třeba ještě objasnit význam změn fMRI u neurologické patologie z hlediska kompenzačních nebo maladaptivních mechanismů. Navzdory některým rozporuplným výsledkům byla opakovaně hlášena zvýšená FC v RSN a interpretována jako adaptivní reorganizace mozku; tuto hypotézu podporuje skutečnost, že zvýšená konektivita RS u pacientů s RS se obvykle vyskytuje v mozkových oblastech s rozsáhlými korovými spojeními . Tento adaptivní jev však může být konečným procesem, který je přítomen v časných stadiích onemocnění, ale ztrácí se v pokročilejších stadiích, kdy jsou strukturální poškození a klinické postižení příliš závažné na to, aby mohly být kompenzovány. Zdá se totiž, že nárůst funkčního propojení mezi některými oblastmi motorické sítě, který je paralelní s rostoucím postižením, je omezen na stadium RR nemoci a v pokročilejších stadiích se ztrácí ; podobně je FC v některých oblastech DMN vyšší u kognitivně zachovalých než u kognitivně postižených pacientů s RRMS .
Charakteristika dynamiky RS , teoretická analýza grafů ke studiu vlastností mozkové sítě a integrace dat fMRI RS s dalšími technikami, tj. transkraniální magnetickou stimulací a PET, by mohly v nejbližší budoucnosti poskytnout nové poznatky o patofyziologii RS pro klinické a terapeutické účely.
Konflikt zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke střetu zájmů.
.