Abstract
Hashimotova tyreoiditida (HT) a Gravesova choroba (GD) jsou 2 nejčastější autoimunitní chorobné procesy postihující štítnou žlázu. Vztah mezi nimi je složitý a není jednoznačně pochopen. Existuje teorie, že HT a GD jsou 2 samostatné chorobné procesy vzhledem k jedinečným genetickým rozdílům prokázaným studiemi genomu. Na druhou stranu na základě výskytu HT i GD u jednovaječných dvojčat a v rámci jedné rodiny se má za to, že představují 2 konce stejného spektra. Tato kazuistika popisuje 3 pacienty, u nichž se vyskytla tyreotoxikóza v důsledku GD i HT. Zpočátku se jednalo o tyreotoxikózu v důsledku GD léčenou antityreoidálními léky, po které následovalo dočasné vymizení. U všech se následně vyskytla recidiva tyreotoxikózy v podobě hašitoxikózy v důsledku HT a nakonec se u všech rozvinula tyreotoxikóza v důsledku GD, která vyžadovala radioablační léčbu.
1. U všech pacientů došlo k recidivě tyreotoxikózy v důsledku HT. Úvod
Hashimotova tyreoiditida (HT) a Gravesova choroba (GD) jsou 2 autoimunitní onemocnění štítné žlázy, která představují většinu získaných poruch funkce štítné žlázy v dětské populaci . Předpokládá se, že se jedná o 2 zcela samostatné chorobné procesy vzhledem k jedinečným genetickým rozdílům prokázaným studiemi genomu . Na druhou stranu na základě výskytu HT i GD u jednovaječných dvojčat a ve stejné rodině , byly považovány za 2 konce téhož spektra . Společným mechanismem navrhovaným pro jejich vznik je ztráta tolerance vůči více tyreoidálním antigenům, včetně TSH receptoru (TSHR), tyreoglobulinu a tyreoidální peroxidázy . To vede k infiltraci štítné žlázy T lymfocyty, která pak může probíhat 2 odlišnými cestami v závislosti na rovnováze mezi buňkami T-helper 1 (Th1) a T-helper 2 (Th2). Autoimunita zprostředkovaná buňkami Th1 vede u HT k apoptóze buněk štítné žlázy a hypotyreóze, zatímco hyperreaktivní humorální odpověď zprostředkovaná buňkami Th2 proti TSHR se stimulačními protilátkami má za následek tyreotoxikózu GD .
Ačkoli přesný výskyt HT v dětské populaci není znám, je mnohem častější než GD . Protože se obvykle projevuje asymptomaticky, diagnóza je běžně stanovena náhodně při rutinním biochemickém vyšetření . Klinicky se HT může projevovat pevnou, nevýraznou struma a příležitostně klinickými známkami hypotyreózy . Vzácně se může HT projevit hašitoxikózou, což je přechodná forma tyreotoxikózy, která je důsledkem uvolňování preformovaného hormonu štítné žlázy v důsledku zánětlivé destrukce buněk štítné žlázy . Protože zánět odezní a protože uvolňování hormonů štítné žlázy není způsobeno pokračující stimulací TSHR, k odeznění obvykle dojde během několika měsíců. Obvykle je asymptomatická, s typicky pouze mírnými klinickými příznaky tyreotoxikózy, pokud jsou přítomny .
Ačkoli je GD mnohem méně častá než HT, s incidencí přibližně 1 : 10 000, je nejčastější příčinou tyreotoxikózy v dětské populaci . Klinicky se GD může projevovat pevnou, nevýraznou struma, oftalmopatií, periferním třesem, fascikulacemi jazyka, tachykardií a/nebo hypertenzí .
Diagnózu HT potvrzuje přítomnost protilátek proti tyreoidální peroxidáze (anti-TPO Ab) a proti tyreoglobulinu (anti-TG Ab) . Diagnostické vyšetření GD spočívá v identifikaci autoprotilátek TSHR, které se měří pomocí 2 různých testů. První je radioreceptorový test, který měří schopnost autoprotilátek TSHR soutěžit s radioaktivně značeným tyreoidálním stimulačním hormonem (TSH) o vazbu na TSHR. Tyto protilátky se běžně označují jako imunoglobuliny vázající TSH (TBII) . Druhým diagnostickým testem je biologický test, který měří schopnost autoprotilátek TSHR stimulovat aktivitu TSHR prostřednictvím produkce cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) . Tyto protilátky, které jsou známé jako imunoglobuliny stimulující štítnou žlázu (TSIG), jsou přímou příčinou tyreotoxikózy u GD.
Zajímavé je, že až u 70 % pacientů s GD lze v době diagnózy kromě protilátek TBII a TSIG detekovat také anti-TPO Ab a anti-TG Ab . Opak však není pravdou u HT, kde jsou obvykle zvýšeny pouze protilátky TPO a/nebo TG .
Popisujeme 3 pacienty, u nichž se vyskytla biochemická a klinická tyreotoxikóza v důsledku GD a poté po předpokládaném spontánním odeznění počáteční tyreotoxikózy došlo k recidivě biochemické tyreotoxikózy v důsledku hašitoxikózy, po níž následovalo třetí období biochemické a klinické tyreotoxikózy v důsledku GD.
2. Prezentace případu
Případ 1 . U 15leté ženy byla diagnostikována tyreotoxikóza na základě zvýšené hodnoty volného T4 (FT4) 2,4 ng/dl (0,9-1,4) a suprese TSH 0,02 mIU/L (0,5-4,3) zjištěné při pracovním vyšetření pro nepravidelnou menstruaci. Další vyšetření prokázala zvýšené hodnoty anti-TPO Ab 180 IU/ml (0-35) a anti-TG Ab 136 IU/ml (0-20); TBII byly zvýšené na 22 % (≤16), TSIG v normě na 119 % (≤125). Fyzikální vyšetření odhalilo pouze pevnou, necitlivou strumu. Uptake I123 a scan štítné žlázy odhalily zvýšený 4hodinový uptake u 34 % (5-15 %) a 24hodinový uptake u 62 % (15-35 %).
Tyreotoxikóza v důsledku GD byla diagnostikována, ale nebyla léčena kvůli absenci významných symptomů. Po 6 měsících došlo ke zhoršení biochemické tyreotoxikózy spojené s palpitacemi, nespavostí, úbytkem hmotnosti, fascikulacemi jazyka, periferním třesem, tachykardií a hypertenzí. Vyšetření prokázalo maximální hodnotu FT4 10,4 ng/dl a supresi TSH 0,01 mIU/L. Množství protilátek TBII se zvýšilo na 49 %, přičemž TSIG byl pozitivní na 158 %. Byla zahájena léčba methimazolem (MMI), přičemž během 2 měsíců došlo k biochemickému a klinickému vymizení tyreotoxikózy. Po 18 měsících léčby, kdy byly protilátky proti GD negativní, bylo podávání MMI přerušeno za účelem posouzení spontánního vymizení. Po 4 měsících od vysazení MMI zůstala biochemicky i klinicky eutyreózní. Po 4 měsících se objevila biochemická tyreotoxikóza bez klinických příznaků (vrchol FT4 2,4 ng/dl a TSH 0,01 mIU/ml) s opakovanými hladinami protilátek anti-TPO a TG >1000 IU/ml, resp. 147 IU/ml, a TBII a TSIG zůstaly negativní. Opakovaný odběr a sken štítné žlázy odhalil nízký 4hodinový odběr 2,5 % a nízký 24hodinový odběr 2,3 %. Tento obraz odpovídal hašitoxikóze a vzhledem k mírné povaze a očekávání jejího přechodného průběhu nebyla zahájena antityreoidální léčba.
Po 6 týdnech se skutečně vyvinula primární hypotyreóza (FT4 0,6 ng/dl a TSH 25,66 mIU/ml), pro kterou byla zahájena substituční léčba tyroxinem. Během 3 měsíců však byla diagnostikována klinická a biochemická tyreotoxikóza, která se i přes přerušení léčby zhoršila (vrchol FT4 3,9 ng/dl a TSH 0,01 mIU/ml). Opakovaný odběr I123 a sken štítné žlázy odhalily zvýšený 4hodinový a 24hodinový odběr na 34 %, resp. 62 %. úspěšně byla provedena ablace radiojódu (RAI) s rozvojem primární hypotyreózy během 2 měsíců, kdy byla znovu zahájena substituční léčba tyroxinem.
Případ 2. V průběhu léčby byl zjištěn zvýšený odběr I123. Čtrnáctiletý muž se dostavil s dvouměsíční anamnézou palpačních obtíží, nervozity, nespavosti, nesnášenlivosti tepla a úbytku hmotnosti 10 kg. Vstupní vyšetření odhalilo nevýraznou, pevnou strumu, fascikulace jazyka, periferní třes, zvýšené hluboké šlachové reflexy, tachykardii a hypertenzi. Na základě wFT4 5,6 ng/dl a TSH <0,01 mIU/ml a pozitivity TBII 34 % (≤16) a TSIG 130 % (≤125) byla u něj diagnostikována tyreotoxikóza v důsledku GD; anti-TPO Ab byla pozitivní 107 IU/ml (<35) a anti-TG Ab 90 IU/ml (<20). Byl léčen terapií MMI, která byla po 24 měsících ukončena, načež zůstal klinicky i biochemicky eutyreózní po dobu 12 měsíců.
Ačkoli byl asymptomatický, následné vyšetření odhalilo biochemickou tyreotoxikózu (vrchol FT4 3,9 ng/dl a TSH 0,01 mIU/ml), s hladinami anti-TPO a anti-TG Ab 308 IU/ml, resp. 147 IU/ml a negativními hladinami protilátek TBII a TSIG. Vychytávání a skenování štítné žlázy I123 prokázalo nízké čtyřhodinové vychytávání 3 % a 24hodinové vychytávání 5 %. Poté byla diagnostikována hašitoxikóza, která však nevyžadovala léčbu. Následné klinické a biochemické sledování však odhalilo zvyšující se hladiny FT4 a s tím spojený rozvoj klinické tyreotoxikózy. Opakovaný odběr a sken štítné žlázy prokázaly zvýšený 4hodinový odběr na 70 % a 24hodinový odběr na 82 %. Během 1 měsíce podstoupil RAI s rozvojem hypotyreózy, pro kterou byl léčen substituční terapií tyroxinem.
Případ 3. Sestra bratrského dvojčete Case se dostavila v 17 letech na naši pohotovost s nervozitou, úzkostí, fascikulacemi jazyka, periferním třesem a hypertenzí a tachykardií. Testy ukázaly extrémně zvýšený FT4 na >7,77 ng/dl (0,9-1,8) s TSH suprimovaným na 0,01 mIU/ml (0,35-5,5); TSIG byl pozitivní na 432 % (<140) a TBII na 83,2 % (≤16), s pozitivní anti-TPO Ab na 606 IU/ml (<35); anti-TG Ab byla negativní. Byla u ní diagnostikována tyreotoxikóza v důsledku GD, pro kterou byla zahájena léčba MMI. Po 18 měsících léčby a s negativními protilátkami TSIG a TBII byl zahájen pokus o vysazení MMI. Klinicky a biochemicky zůstala eutyreózní mimo MMI po dobu 12 měsíců, kdy došlo k rozvoji biochemické tyreotoxikózy. FT4 dosáhl maxima 3,0 ng/dl při supresi TSH na 0,002 mIU/ml. Anti-TPO Ab zůstala pozitivní na úrovni 612 IU/ml, přičemž hladiny TSIG a TBII byly stále negativní. Zůstala asymptomatická. Uptake I123 a sken štítné žlázy odhalily nízký 4hodinový uptake 2,9 % (5-15) a nízký 24hodinový uptake 4,7 % (10-35), což svědčí pro hašitoxikózu. Následně se u ní objevily klinické příznaky tyreotoxikózy s vrcholem FT4 7,4 ng/dl a supresí TSH na úrovni 0,001 mIU/ml. TSIG a TBII byly nyní pozitivní na 506 % a 78,3 %, přičemž anti-TPO Ab byla pozitivní na >900 IU/ml. Pro recidivu tyreotoxikózy v důsledku GD jí byla znovu nasazena MMI a následně RAI poté, co opakovaný odběr I123 a sken štítné žlázy odhalily zvýšený 4hodinový a 24hodinový odběr 66, resp. 68 %. Následně po RAI se u ní rozvinula primární hypotyreóza, která byla léčena substituční terapií tyroxinem.
3. Diskuse
Jedná se o tři velmi zajímavé pacienty, kteří se prezentovali 3 fázemi tyreotoxikózy, zpočátku s biochemickou i klinickou tyreotoxikózou v důsledku GD, po ukončení léčby MMI následovala recidiva pouze biochemické tyreotoxikózy v důsledku hašitoxikózy a poté opět biochemická i klinická tyreotoxikóza v důsledku GD.
O přesném vztahu mezi HT a GD se stále diskutuje. Bylo navrženo, že se jedná o 2 samostatné chorobné procesy, částečně na základě studií celogenomového skenování u lidí, které odhalily jedinečné rozdíly mezi lokusy spojenými s HT a GD . Alternativně byly považovány za 2 konce stejného spektra. To je založeno na zprávách, které popisují výskyt HT u jednoho a GD u druhého z jednovaječných dvojčat , výskyt HT a GD ve stejné rodině a HT následující po GD u stejného pacienta .
Nelze tvrdit, že příčinou počáteční tyreotoxikózy u všech 3 pacientů byla hašitoxikóza a nikoli GD. Na základě závažnosti tyreotoxikózy, přítomnosti klinických symptomů a příznaků, potřeby farmakologické léčby, délky trvání tyreotoxikózy a přítomnosti pozitivních protilátek TSIG a TBII lze usoudit, že etiologií počáteční tyreotoxikózy byla GD.
Recidiva tyreotoxikózy spojená s přítomností HT protilátek, když protilátky proti GD zůstaly negativní, a mírný průběh spojený s absencí klinických symptomů a příznaků svědčily pro hašitoxikózu, a nikoli GD. Kromě toho opakované vychytávání I123 a skeny odhalily vychytávání svědčící pro zánětlivou tyreoiditidu spojenou s HT, a nikoli zvýšené vychytávání diagnostické pro GD.
Dalším možným, ale nepravděpodobným vysvětlením, alespoň pro přechod od tyreotoxikózy k případné hypotyreóze u pacientů, mohl být výskyt autoprotilátek TSHR u GD, které inhibují vazbu TSH na TSHR (TSHR blokující protilátky nebo TSH stimulaci blokující imunoglobuliny) s následnou hypotyreózou . Nejenže je však přítomnost těchto protilátek extrémně vzácným biochemickým jevem, ale také negativní test TBII v té době naznačoval nepřítomnost těchto a dalších TSHR autoprotilátek.
Považujeme tuto zprávu za důležitou, protože je nejen první, která uvádí tyreotoxikózu v důsledku GD, poté v důsledku hašitoxikózy a následně v důsledku GD u stejných jedinců, ale také společný výskyt těchto 2 autoimunitních procesů zdůrazňuje koncept, že se nejedná o oddělené procesy, ale o části stejného autoimunitního spektra.
Competing Interests
Autoři prohlašují, že nemají žádné konkurenční zájmy.