Ms. A je 44letá žena evropského původu, která se zúčastnila naší genomické studie zaměřené na pacienty s chronickými psychotickými příznaky nereagujícími na ≥ 3 pokusy s antipsychotickou medikací přiměřené dávky a trvání (tj, psychotické symptomy rezistentní na léčbu, TRS)29. Ti, kteří selhávají i při léčbě klozapinem, jsou popisováni jako osoby s ultra-TRS30. Paní A byla vybrána ke studiu kvůli četným atypickým rysům, včetně psychotických příznaků z dětství a ultra-TRS. Všechny postupy studie byly schváleny Výborem pro ochranu lidských subjektů na Drexel University College of Medicine a paní A poskytla písemný informovaný souhlas. Protokol umožňoval vrácení výsledků a opětovné kontaktování subjektu. Všechny aspekty její účasti v této studii byly projednány s jejími ošetřujícími psychiatry a obhájcem pacienta.
Vývojová a psychiatrická anamnéza
Tabulka 1 poskytuje podrobný přehled významných životních událostí, vývoje a průběhu onemocnění (na základě přezkoumání rozsáhlé lékařské dokumentace a rozhovorů s jejím léčebným týmem a biologickou matkou). Matka byla v době porodu primipara a v pozdním věku. Popírala, že by během těhotenství konzumovala etanol, nikotin nebo nelegální drogy. Paní A se narodila v termínu bez komplikací.
Paní A evidentně DD (např. chůze, milníky mluvení), měla opakované silné záchvaty vzteku, rozsáhlé rozhovory s „imaginárními přáteli“ a možné sluchové halucinace od 5 let. Vývojové poruchy a poruchy chování se stále více projevovaly, když paní A začala chodit do základní školy, což vedlo k jejímu umístění do pěstounské péče a speciálních tříd. Od 9 do 12 let pobývala ve státem podporovaném zařízení pro děti a mládež. V tomto zařízení byla popisována jako snadno frustrovatelná, což vedlo k záchvatům vzteku a časté „regresi na úroveň tříletého dítěte“. V lékařských záznamech jsou popsány „bizarní záchvaty chichotání nebo vydávání zvuků jako zvířata“ a vize andělů, kteří „mi říkali hezké věci“. Často vyjadřovala myšlenky na sebevraždu, dopouštěla se vysoce rizikového sebepoškozujícího chování a běžně ji nacházeli pod postelí, kde předstírala, že je mrtvá.
Když bylo státní zařízení pro děti a mládež zrušeno, byla přemístěna do pěstounské péče a do 18 let, kdy z těchto služeb vyrostla, navštěvovala speciální třídy. Byla přijata do dlouhodobého státního psychiatrického zařízení pro dospělé, kde pobývala nepřetržitě od 18 do 26 let. Z důvodu státního pověření ke snižování počtu ústavních zařízení byla propuštěna do komunitního pobytového zařízení, kde pobývala od 26 do 34 let. Během této doby si vyžádala 18 psychiatrických hospitalizací a nakonec byla znovu přijata do státní léčebny, kde pobývala nepřetržitě od věku 34-44 let.
Lékařská anamnéza
Paní A poprvé dostala haloperidol (20 mg denně) ve věku 7 let. Před dosažením věku 18 let byla léčena haloperidolem, flufenazinem, thioridazinem, thiothixenem, trifluoperazinem, chlorpromazinem, mezoridazinem a loxapinem. Obrázek 1 shrnuje délku a dávky psychotropních léků předepsaných během delší hospitalizace v dospělosti: klozapin, tři další atypická antipsychotika, několik typických antipsychotik; lithium; čtyři antikonvulziva; pět antidepresiv a několik anxiolytik. Klozapin byl nasazen ve věku 35 let se stabilními hodnotami WBC a ANC po dobu přibližně 3 let, ale s malým nebo žádným klinickým přínosem. Ve věku 38 let byl klozapin vysazen kvůli náhlému poklesu absolutního počtu neutrofilů (4,0 na 2,3/mm3), ale ve věku 41 let byl úspěšně znovu nasazen s minimální účinností. Polyfarmacie zvyšujících se dávek nepřinesla jasný klinický přínos.
Pomocí nemocničního elektronického lékárenského záznamu byla do tabulek zanesena dávka každého psychiatrického léku za týden. Osu X tvoří věk, přičemž každý rok obsahuje až 52 tenkých týdenních řezů. Osa Y zobrazuje široké třídy léků a svislé řezy v rámci každé třídy zobrazují konkrétní léky. Barva každého svislého řezu znázorňuje poměr předepsaného množství léku k „definované denní dávce“ stanovené Světovou zdravotnickou organizací pro každý lék (od velmi světle po velmi tmavě červenou, přičemž dvě nejtmavší barvy znázorňují poměr >1 nebo překročení této definované denní dávky). Paní A dostala značné množství zkoušek: klozapinu, tří dalších atypických antipsychotik a několika typických antipsychotik (v anamnéze je uveden pouze chlorpromazin); lithia; čtyř antikonvulziv; pěti antidepresiv a několika anxiolytik. Šipka a přerušovaná čára označují přibližnou dobu rekoncepce.
Předchozí lékařská/chirurgická anamnéza
Diabetes mellitus 2. typu, hypertenze, chronická obstrukční plicní nemoc, závislý edém, gastroezofageální refluxní choroba, hypotyreóza (v remisi), chronická zácpa, v minulosti pleurální výpotek v pravé plíci (vyřešen), akutní selhání ledvin připisované vankomycinu a toxicita lithia; operace šilhání.
Rodinná anamnéza
Babička z matčiny strany měla diagnostikovanou schizofrenii a spáchala sebevraždu.
Laboratorní vyšetření
Kompaktní tomografie hlavy bez kontrastu ve věku 41 let byla bez pozoruhodností. V jejích záznamech o průběhu vyšetření bylo zmíněno abnormální EEG, ale žádná zpráva nebyla k dispozici. Jak je uvedeno v tabulce 1, kognitivní funkce paní A. byly hodnoceny31 ve věku 6-14 let a dokumentovaly ID s plným skóre IQ v rozmezí 65-75 bodů. Kognitivní funkce paní A jsme hodnotili ve věku 44 let pomocí Wechslerovy škály inteligence dospělých III32 a zjistili jsme verbální IQ 62, výkonové IQ 56 a IQ v celé škále 61 (tabulka S1). Tyto hodnoty odpovídají ID a v průběhu času se zdají být přibližně stabilní.
Fyzikální vyšetření
Paní A byla vyšetřena behaviorálním neurologem (ML). Prezentovala se jako žena s nadváhou, rovnými světlými vlasy, širokými ústy, křivými zuby a čelistním prognatismem a byla ležérně oblečená ve volném oblečení. S vyšetřujícím spolupracovala a chovala se afektovaně a dětsky. Vytrvale se zajímala o jídlo, svou chuť k jídlu a zvuky v žaludku a několikrát se znepokojila, že by mohla vynechat jídlo. Mluvila zřetelně bez dysartrie a navazovala dobrý oční kontakt. Svou náladu popisovala jako „docela dobrou“. Občas se zadívala; nebylo jasné, zda se jedná o chování, absenční záchvat, nebo zda reaguje na vnitřní podněty. Popírala sluchové nebo zrakové halucinace.
V Mini Mental Status Examination dosáhla skóre 25/3033. Její pokus o nakreslení hodinového ciferníku vykazoval nedostatečné plánování a chybně umístěné ručičky. V testu Penn Facial Emotion Recognition task34 dokázala správně identifikovat 2/5 emocí. Její řeč byla plynulá bez povrchové dyslexie, nicméně při popisu běžného obrázku (obrázek pláže) vykazovala konkrétnost a nedostatek pozornosti k detailům.
Neurologické vyšetření bylo bez pozoruhodností s výjimkou mírně zvýšeného tonu s augmentací v zápěstí, rychlých symetrických hlubokých šlachových reflexů s němou planterovou reakcí a mírného akčního třesu bez dysmetrie při testování prstů na nose. Měla mírně široce založenou chůzi, nebyla schopna tandemové chůze a měla potíže stát s nohama blízko u sebe.
Genetické analýzy
Genomická DNA byla extrahována ze vzorku periferní žilní krve a genomové SNP genotypy byly získány pomocí Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) podle standardních protokolů. CNV byly vyvolány pomocí programu PennCNV35. Tato analýza výzkumné úrovně identifikovala velkou, vysoce pravděpodobnou jednokopírovou deleci na 15q11.2, což je oblast robustně spojená s rizikem četných neurovývojových poruch. Přítomnost klinicky významné, vzácné patogenní CNV byla potvrzena pomocí srovnávací genomové hybridizační matrice klinické kvality společnosti Agilent v laboratoři s certifikací CLIA (Allele Diagnostics, Spokane WA): deleční CNV na chr15:22,82-23,09 Mb (sestava genomu hg19), známá také jako syndrom delece 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler)27,28. Klinické příznaky zjištěné u paní A, které odpovídaly příznakům uváděným u Burnside-Butlerova syndromu, zahrnovaly opožděný psychomotorický a řečový vývoj, ID, abnormální impulzivní chování (včetně piky), psychotické příznaky a možné záchvaty. Mezi další příznaky patřily opakované infekce horních cest dýchacích, strabismus a nepravidelný chrup. Testy CLIA zjistily další variantu nejistého významu (delece 698 kb na 2q12.3 z chr2:108,54-109,24 Mb, hg19) obsahující šest protein kódujících genů (SULT1C4, GCC2 a LIMS1 jsou exprimovány v mozku a SLC5A7, SULT1C3 a SULT1C2 nikoli). Žádný z těchto genů nebyl v nejnovějších vzácných CNV nebo celogenomových asociačních studiích spojen s žádnou psychiatrickou poruchou.
Klinický průběh
Těsně před účastí paní A v genetické studii zahájil její léčebný tým rekoncepci její diagnózy a léčby. Z farmakologického hlediska bylo cílem léčby odstranit nepotřebné léky, které mohly přispívat k poruchám regulace chování nebo akatizii (tj. minimalizovat benzodiazepiny a typická antipsychotika). Zdálo se, že jí tyto intervence prospívají, nicméně kvůli nepozornosti, obsedantním myšlenkám a omezenému kognitivnímu zpracování se mohla do behaviorálních intervencí zapojit jen částečně. Byl jí vyzkoušen stimulant, který byl dobře tolerován a vedl ke zlepšení pozornosti. Kvůli opakovaným příznakům premenstruační nálady jí byla nasazena perorální antikoncepce, která podle ní i personálu snížila podrážděnost a úzkost.
Behaviorální intervence se soustředily na cíle posilování adaptivních dovedností, řešení frustrace pomocí gestalt terapeutických technik a zajištění konzistentního prostředí (zdánlivě drobné narušení denního režimu často vedlo k suicidiu a klinickému zhoršení). Paní A se denně věnovala svému poskytovateli, aby navázala terapeutické spojenectví a posílila základní strategie zvládání. Vzhledem k její značné úzkosti ze změny a spoléhání se na pozorování 1:1 se mělo za to, že možná nejlepší strategií je vysvětlit pacientce, že 1:1 bude dlouhodobá intervence a je nepravděpodobné, že se po delší dobu změní. Terapie se zaměřila na strategie posilující nezávislost, jako je vyhledávání podpory, verbalizace jejích potíží a reflexe pozitiv a negativ jejích každodenních činností. Bylo zahájeno postupné snižování 1:1 (např. návštěva skupiny nebo aktivity bez personálu 1:1), následované zvětšováním vzdálenosti od personálu 1:1 a sezením v denní místnosti bez personálu po postupné časové úseky. Přestože se i nadále objevovaly epizody emočních výbuchů (např. křik a mlácení hlavou, které vedly k pozorování personálu 1:1 a nouzové medikaci), byly značně oslabeny. V době psaní tohoto článku se paní A pravidelně účastnila skupinových rekreačních výletů a plánovalo se propuštění z nemocnice.
Se souhlasem paní A byl léčebný tým informován o deleci 15q11.2 (BP1-BP2). Léčebný tým uvedl, že znalost patogenní vzácné CNV poskytla užitečnou včasnou podporu pro jejich novou konceptualizaci primární diagnózy paní A jako více pervazivní DD a ID než primárně psychózy.