Od dokončení projektu lidského genomu umožnil pokrok v genetice lidských populací a srovnávací genomice získat stále větší přehled o povaze genetické rozmanitosti. Teprve však začínáme chápat, jak procesy, jako je náhodné vzorkování gamet, strukturální odchylky (inzerce/delece (indely), odchylky v počtu kopií (CNV), retroelementy), jednonukleotidové polymorfismy (SNP) a přirozený výběr, formovaly úroveň a strukturu variability v rámci druhů a také mezi druhy.
Lidská genetická variabilitaEdit
Náhodné vzorkování gamet při pohlavním rozmnožování vede v následujících generacích ke genetickému driftu – náhodnému kolísání populační frekvence znaku – a bez vnějšího vlivu by vedlo ke ztrátě veškeré variability. Předpokládá se, že rychlost genetického driftu je nepřímo úměrná velikosti populace a že může být urychlena ve specifických situacích, jako jsou úzká hrdla, kdy se velikost populace na určitou dobu sníží, a vlivem efektu zakladatele (jedinci v populaci pocházejí z malého počtu zakladatelských jedinců).
Anzai a kol. prokázali, že indely představují 90,4 % všech pozorovaných variací v sekvenci hlavního histokompatibilního lokusu (MHC) mezi lidmi a šimpanzi. Po zohlednění vícenásobných indelů klesne vysoký stupeň genomické podobnosti mezi oběma druhy (98,6% identita nukleotidových sekvencí) na pouhých 86,7 %. Například velká delece 95 kilobází (kb) mezi lokusy lidských genů MICA a MICB vede ke vzniku jediného hybridního šimpanzího genu MIC, který spojuje tuto oblast s druhově specifickým zvládáním několika retrovirových infekcí a z toho vyplývající náchylností k různým autoimunitním onemocněním. Autoři dospěli k závěru, že namísto jemnějších SNP byly hnacím mechanismem speciace primátů indely.
Kromě mutací přispívají ke genetické rozmanitosti v lidských populacích SNP a další strukturální varianty, jako jsou varianty počtu kopií (CNV). Pomocí mikročipů bylo v souboru vzorků HapMap identifikováno téměř 1 500 oblastí s variabilním počtem kopií, které pokrývají přibližně 12 % genomu a obsahují stovky genů, chorobných lokusů, funkčních prvků a segmentálních duplikací. Ačkoli specifická funkce CNV zůstává neobjasněná, skutečnost, že CNV pokrývají větší množství nukleotidů na genom než SNP, zdůrazňuje význam CNV v genetické rozmanitosti a evoluci.
Zkoumání lidských genomových variací má velký potenciál pro identifikaci genů, které by mohly být základem rozdílů v odolnosti vůči nemocem (např. oblast MHC) nebo metabolismu léčiv.
Přirozený výběrEdit
Přirozený výběr v evoluci znaku lze rozdělit do tří tříd. Směrový neboli pozitivní výběr označuje situaci, kdy má určitá alela větší fitness než jiné alely, v důsledku čehož se zvyšuje její populační frekvence (např. odolnost bakterií vůči antibiotikům). Naproti tomu stabilizační neboli negativní selekce (známá také jako čistící selekce) snižuje frekvenci nebo dokonce odstraňuje alely z populace v důsledku nevýhod, které jsou s ní spojeny ve vztahu k ostatním alelám. A konečně existuje řada forem vyrovnávací selekce; ty zvyšují genetickou variabilitu v rámci druhu tím, že jsou naddominantní (heterozygotní jedinci jsou zdatnější než homozygotní, např. gen G6PD, který se podílí jak na hemolytické anémii, tak na odolnosti vůči malárii) nebo se mohou prostorově lišit v rámci druhu, který obývá různé niky, a zvýhodňovat tak různé alely. Některé genomové rozdíly nemusí mít vliv na fitness. Neutrální variace, dříve považované za „odpadní“ DNA, nejsou ovlivněny přírodním výběrem, což má za následek vyšší genetickou variabilitu na takových místech ve srovnání s místy, kde variace ovlivňuje fitness.
Není zcela jasné, jak přírodní výběr formoval populační rozdíly; nedávno však byly identifikovány genetické kandidátské oblasti podléhající selekci. Vzory polymorfismů DNA lze použít ke spolehlivému odhalení znaků selekce a mohou pomoci identifikovat geny, které by mohly být základem variability v odolnosti vůči chorobám nebo metabolismu léčiv. Barreiro a kol. nalezli důkazy, že negativní selekce snížila populační diferenciaci na úrovni změn aminokyselin (zejména v genech souvisejících s nemocemi), zatímco pozitivní selekce zajistila regionální adaptaci lidských populací zvýšením populační diferenciace v genových oblastech (zejména nesynonymní varianty a varianty v 5′-nepřekládané oblasti).
Předpokládá se, že většina komplexních a mendelovských chorob (s výjimkou chorob s pozdním nástupem, za předpokladu, že starší jedinci již nepřispívají ke zdatnosti svých potomků) bude mít vliv na přežití a/nebo reprodukci, a proto by genetické faktory, které jsou základem těchto chorob, měly být ovlivněny přírodním výběrem. Ačkoli nemoci, které mají dnes pozdní nástup, mohly být v minulosti dětskými nemocemi, protože geny oddalující progresi nemoci mohly projít selekcí. Gaucherova choroba (mutace v genu GBA), Crohnova choroba (mutace NOD2) a familiární hypertrofická kardiomyopatie (mutace v MYH7, TNNT2, TPM1 a MYBPC3) jsou příklady negativního výběru. Mutace těchto onemocnění jsou primárně recesivní a segregují podle očekávání s nízkou frekvencí, což podporuje předpokládanou negativní selekci. Existují důkazy, že genetický základ diabetu 1. typu mohl projít pozitivní selekcí. Bylo zaznamenáno jen málo případů, kdy se mutace způsobující onemocnění objevily ve vysokých frekvencích podporovaných vyváženým výběrem. Nejvýznamnějším příkladem jsou mutace lokusu G6PD, kde v případě homozygotního stavu dochází k nedostatku enzymu G6PD a následně k hemolytické anémii, ale v heterozygotním stavu jsou částečně ochranné proti malárii. Mezi další možná vysvětlení segregace alel nemocí se střední nebo vysokou frekvencí patří genetický drift a nedávné změny směrem k pozitivní selekci v důsledku změn prostředí, jako je strava nebo genetický autostop.
Genomové srovnávací analýzy různých lidských populací i mezi druhy (např. člověk versus šimpanz) nám pomáhají pochopit vztah mezi nemocemi a selekcí a poskytují důkazy o tom, že mutace v omezených genech jsou neúměrně spojeny s dědičnými fenotypy nemocí. Geny, které se podílejí na komplexních poruchách, bývají pod menším vlivem negativní selekce než geny pro mendelovské choroby nebo geny pro neonemocnění
.