Profil bezpečnosti a snášenlivosti bilastinu u chronické kopřivky u dětí

Farmakologický základ pro použití antihistaminik

Degranulace aktivních žírných buněk je patofyziologickým základem wheals a angioedému, . Vede k uvolňování histaminu a dalších zánětlivých mediátorů, jako je destičky aktivující faktor a cytokiny, a má za následek aktivaci smyslových nervů, vazodilataci a extravazaci plazmy, jakož i nábor buněk do urtikariálních lézí . Mnoho příznaků kopřivky je zprostředkováno především působením histaminu na H1-receptory umístěné na endoteliálních buňkách (wheal), na senzorických nervech (neurogenní flare a pruritus), v buňkách centrálního nervového systému, buňkách hladkého svalstva (cévy a dýchací systém), chondrocytech, hepatocytech, dendrocytech, monocytech, neutrofilech a lymfocytech . Trvalé používání H1-antihistaminik u chronické kopřivky podporují nejen výsledky klinických studií, ale také mechanismus účinku těchto léků, které jsou inverzními agonisty s přednostní afinitou k neaktivnímu stavu histaminového H1-receptoru a stabilizují jej v této konformaci, čímž posouvají rovnováhu směrem k neaktivnímu stavu . Antihistaminika druhé generace H1 jsou lékem první volby vzhledem k jejich příznivému profilu snášenlivosti a dlouhému trvání účinku. Pacienti musí být poučeni, aby lék užívali denně a ne na požádání .

Farmakologie, účinnost a bezpečnost bilastinu

Farmakologický profil

Bilastin prokázal in vitro výraznou selektivitu/vysokou afinitu k histaminovým H1 receptorům a dlouhou dobu setrvání na histaminovém H1 receptoru, což může vysvětlovat prodloužené trvání účinku . Bilastin se po perorálním podání rychle vstřebává. . Má nízký potenciál pro metabolické lékové interakce, protože in vitro významně neinteraguje s enzymovým systémem CYP a u člověka nepodléhá významnému metabolismu . V testu wheal and flare na zdravých dobrovolnících nastal nástup účinku bilastinu do 1 h a snížení pocitu svědění bylo lepší než u desloratadinu (p < 0,05) a u rupatadinu (p < 0,01) . U pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, s poruchou funkce jater a u starších osob není nutná úprava dávkování, což celkově potvrzuje dobrý profil snášenlivosti . Bilastin má vysokou afinitu k efluxní pumpě P-gP a tento účinek omezuje průchod přes hematoencefalickou bariéru a omezuje možnost sedace . PET (pozitronová emisní tomografie) ukázala, že bilastin má obsazenost H1 receptorů v mozku (H1RO) blízkou 0 %, a lze jej tedy považovat za „antihistaminikum nepronikající do mozku“ . Obsazenost mozkových histaminových H1 receptorů různými antihistaminiky je znázorněna na obr. 1. Bilastin má potenciál pro zanedbatelnou aktivitu v centrálním nervovém systému.

Údaje ze studií u dospělých

Účinnost u chronické kopřivky

Účinnost bilastinu v léčbě kopřivky byla prokázána randomizovanou klinickou studií u dospělých pacientů . Bilastin i levocetirizin byly významně účinnější než placebo, pokud jde o snížení průměrného celkového skóre příznaků, TSS, počtu whealů a maximální velikosti whealů , a skóre dermatologického indexu kvality života (DLQI) . Kromě toho byly po léčbě bilastinem nebo levocetirizinem ve srovnání s placebem významně sníženy potíže spojené s kopřivkou (p < 0,001 pro změnu od 0. do 28. dne a p < 0,001 pro bilastin/levocetirizin vs placebo) a poruchy spánku (p < 0,001 pro bilastin/levocetirizin vs placebo, pomocí Chi square testu) . Účinnost bilastinu byla rovněž hodnocena oproti placebu a zachována až po dobu 52 týdnů v otevřené studii u japonských pacientů s chronickou kopřivkou .

Bezpečnost a snášenlivost

U bilastinu byl v klinických studiích i ve studiích v reálném životě pozorován příznivý bezpečnostní profil jak u dospělých, tak u dětí. Především byla zaznamenána absence sedace, jak se očekávalo u léčiva s H1RO blížící se 0 % a považovaného za „antihistaminikum nepronikající do mozku“ .

Přehled bezpečnostních údajů z dobře navržených klinických studií publikovaných před rokem 2011, zahrnující více než 3000 léčených pacientů nebo dobrovolníků, dospěl k závěru, že bilastin splňuje požadavky na dlouhodobou, účinnou a bezpečnou léčbu . Kromě toho Yagami et al. hodnotili dlouhodobou bezpečnost bilastinu v dávce 20 mg denně po dobu až 52 týdnů u pacientů s kopřivkou .

Jelikož jsou účinky na CNS hlavním problémem snášenlivosti antihistaminik, zkoumaly další studie některé specifické stavy a činnosti, které se mohou vyskytnout v reálném životě nebo mohou být důležité z odborných nebo akademických důvodů a mohou souviset s centrálními receptory H1-histaminu. Tyto studie zjistily, že bilastin nenarušuje výkonnost dospělých při mnoha různých činnostech (např. řízení motorových vozidel, současné podávání s alkoholem, hypobarický hypoxický stav) . Tento profil CNS u dospělých naznačuje, že bilastin by mohl být lékem vhodným i pro děti, které potřebují, aby pozornost nebyla léčbou narušena. Navíc v klinických studiích nebyl bilastin spojen s žádným klinicky relevantním prodloužením QTc intervalu .

Údaje z pediatrických studií

Tyto uklidňující údaje o bezpečnosti u dospělých subjektů podnítily další zkoumání u pediatrické populace a v souladu s požadavky Pediatrického výboru Evropské agentury pro léčivé přípravky byl vypracován plán pediatrického zkoumání . V tomto plánu byly z antihistaminik druhé generace zkoumány pouze bilastin a rupatadin. Byla provedena fáze III, dvojitě zaslepeného, randomizovaného, placebem kontrolovaného klinického hodnocení s paralelními skupinami s cílem posoudit bezpečnost a snášenlivost bilastinu v dávce 10 mg jednou denně u dětí ve věku 2-11 let s alergickou rinokonjunktivitidou nebo CU . Několik studií zaměřených na stanovení pediatrické indikace bylo provedeno také u cetirizinu, levocetirizinu, desloradinu, fexofenadinu a loratadinu nebo rupatadinu ; v případě pediatrického použití místní regulační orgány stále rozhodují o minimálním věku subjektu, který se může lišit od 6 měsíců do 12 let, a to pro stejný léčivý přípravek s ohledem na zemi.

Pro potvrzení vhodné dávky u pediatrické populace byl použit semi-mechanistický přístup k předpovědi farmakokinetiky bilastinu u dětí za předpokladu stejné farmakodynamiky, jaká byla popsána u dospělých. Provádění studií s určením dávky u dětí není vždy etické nebo proveditelné, zejména u mladších věkových kategorií. Důležité je, že právě u této poslední skupiny může být dávkování nejvíce neadekvátní, pokud se nezohlední procesy zrání. Model byl použit k simulaci časového vývoje plazmatických hladin a wheal a flare efektů po několika dávkách. Simulace podpořily volbu dávky 10 mg/den u dětí ve věku 2 až < 12 let .

Dávka byla zvolena na základě předchozího modelování, které bylo dále potvrzeno pediatrickou farmakokinetickou studií, která prokázala, že dávka 10 mg bilastinu u dětí ve věku 2 až < 12 let poskytuje ekvivalentní systémovou expozici jako dávka 20 mg u dospělých . Do studie byli zařazeni chlapci a dívky ve věku 2-11 let s dokumentovanou anamnézou alergické rinokonjunktivitidy nebo CU a s klinickými příznaky při vstupu do studie; po screeningu bylo randomizováno 509 subjektů. Bilastin 10 mg perorální dispergovatelné tablety (n = 260) nebo placebo (n = 249) byly podávány jednou denně ráno nalačno po dobu 12 týdnů. Primární proměnnou analýzy byl podíl dětí v každé léčebné skupině, u nichž se v průběhu studie nevyskytly nežádoucí příhody způsobené léčbou (TEAE). Mezi sekundární proměnné patřilo hodnocení somnolence/sedace pomocí dotazníku PSQ (Pediatric Sleep Questionnaire). Nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly mezi léčebnými skupinami, pokud jde o výskyt TEAE nebo souvisejících TEAE v populaci celkově nebo podle věkových podskupin. Většina souvisejících TEAE byla mírné až střední intenzity. Skóre PSQ pro somnolenci/sedaci se od výchozího stavu do 12. týdne mírně snížilo jak ve skupině s bilastinem 10 mg, tak ve skupině s placebem (obr. 2). Rozdíly mezi skupinami nebyly statisticky významné pro celkové skóre ani pro skóre v jednotlivých doménách .