DISKUSE
V této analýze dospělých pacientů, kteří dostávali plnící dávku fosfenytoinu, byly pozorovány podobné výsledky u obézních a neobézních pacientů. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách podobný, s výjimkou nystagmu, který se častěji vyskytoval ve skupině neobézních. Vzhledem k tomu, že se u obézních pacientů zvyšuje Vd, je fosfenytoin u těchto pacientů při stejném dávkování podle hmotnosti distribuován do většího objemu. Fosfenytoin je hydrofilnější než fenytoin, díky čemuž se snadněji distribuuje do séra. Předpokládáme, že tyto rozdíly vedly k častěji pozorovanému nystagmu u neobézní skupiny. Požadavek na další nakládací dávky AED byl v obou skupinách podobný.
Bradykardie, ataxie a nystagmus jsou nežádoucí účinky, které lze pozorovat po podání fosfenytoinu.12,24 Po podání nakládacích dávek AED se může objevit hypotenze, která může pacienty negativně ovlivnit. V jedné studii byly nakládací dávky fosfenytoinu spojeny s významným poklesem systolického krevního tlaku (TK), diastolického TK a středního arteriálního tlaku ve srovnání s pacienty, kterým byly podávány intravenózní nakládací dávky levetiracetamu.25 Hypotenze byla nejčastěji se vyskytujícím AE v naší studii.
Podávání fosfenytoinu doporučené výrobcem je 150 mg fenytoinových ekvivalentů za minutu.23,26 Rychlost podávání může ovlivnit četnost AE, přičemž rychlejší rychlost infuze je spojena s častějšími AE, zejména u pacientů s jaterním nebo renálním onemocněním a u pacientů s hypoalbuminémií.23 U většiny pacientů v naší studii nebylo možné rychlost podávání určit. Většina pacientů dostávala zaváděcí dávky fosfenytoinu spíše formou pomalé intravenózní infuze než intravenózním tlakem. Přechodné parestezie a pruritus byly hlášeny častěji při intravenózním podávání fosfenytoinu než při intravenózním podávání fenytoinu, a to nezávisle na rychlosti podání.14,26,27 V našem souboru pacientů jsme nezaznamenali žádné parestezie ani případy tromboflebitidy po podání léku. Nebyl hlášen žádný syndrom fialových rukavic, což je závažná, ale vzácná nežádoucí reakce zaznamenaná při intravenózním podávání fenytoinu.17 Celkově jsou nežádoucí účinky léku hlášené v naší studii podobné těm, které byly zaznamenány v jiných studiích.14,23,25,-29
Více než polovina našich pacientů dostala nakládací dávku fosfenytoinu na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo na oddělení urgentního příjmu. Kriticky nemocní pacienti mohou být náchylnější k nežádoucím účinkům léků také z důvodu fyzikálních změn renálních funkcí, stavu tekutin, zásob albuminu a dalších hemodynamických parametrů. Kriticky nemocní pacienti jsou obvykle vystaveni většímu počtu léků, které samy o sobě mají vliv na hemodynamické parametry. Vzhledem k těmto fyziologickým a farmaceutickým účinkům je u léků s úzkým terapeutickým indexem, zejména u pacientů na jednotce intenzivní péče, nezbytné terapeutické monitorování léčiv.30,31
Metabolismus a eliminace léků, které podléhají rozsáhlému metabolismu CYP1A2, 2C9, 2C19 a 2D6, může u obézních pacientů zaznamenat zvýšenou eliminaci. V jedné studii byla u obézních pacientů zvýšena eliminace fenytoinu ve srovnání s neobézními pacienty.19 U fosfenytoinu byla prokázána rozdílná míra clearance u obézních a neobézních osob, protože je z velké části metabolizován CYP2C9 a 2C19.32,33
Klirence léků je často dána fyziologií člověka, nikoli obezitou. Vzhledem k tomu, že obezita je spojena s mnoha zdravotními komorbiditami, včetně hypertenze a diabetes mellitus 2. typu, které mohou negativně ovlivnit funkci ledvin, jsou změny v clearance léku nepředvídatelné. Výpočet renální funkce pomocí standardních vzorců často nadhodnocuje CrCl u obezity.
O vlivu obezity na farmakokinetiku léků existují nepřesvědčivé důkazy. Při dávkování léků u osob s obezitou je třeba posoudit individuální farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti jednotlivých léků.20,34,-36 Vd se u obézních velmi liší a klinický účinek těchto léků je obtížné posoudit.37 Vd může být klinicky důležitější u těch léků, které vyžadují rychlý nástup účinku, a u těch léků, které jsou více lipofilní. Distribuční objem je také ovlivněn vazbou na tkáně a proteiny. U populace kriticky nemocných pacientů jsou to obavy vzhledem k tomu, že fosfenytoin je rozpustný ve vodě a z 93-98 % se váže na albumin.11,19,35Většina pacientů v naší studii měla po 24 hodinách terapeutickou hladinu fosfenytoinu v séru bez ohledu na BMI.
Naše studie má řadu silných stránek. O bezpečnosti a účinnosti podávání fosfenytoinu u obézních pacientů je k dispozici jen málo údajů, které se omezují na několik kazuistik. Tato studie poskytuje doplňující informace k literatuře o zátěžových dávkách fosfenytoinu u obézních pacientů. Tato studie je jednou z mála, která hodnotí výsledky velké heterogenní skupiny dospělých pacientů užívajících fosfenytoin a která porovnává osoby s různým BMI. Podobná studie byla provedena na souboru dětských pacientů ve věku 2-19 let, kteří dostávali zaváděcí dávky fosfenytoinu.38 V těchto zjištěních nebyl tělesný habitus hlavním faktorem určujícím následnou koncentraci fosfenytoinu v séru. Většina pacientů v naší studii měla po 24 hodinách terapeutickou sérovou hladinu fosfenytoinu bez ohledu na BMI. Pozorované nežádoucí účinky byly podobné jako v jiných studiích hodnotících bezpečnost fosfenytoinu. Doporučená zaváděcí dávka fosfenytoinu pro pacienty v SE je 20 mg/kg.13,39 Pacienti v naší studii dostali průměrnou zaváděcí dávku 19 mg/kg.
Mezi omezení této studie patří její retrospektivní design. Výsledky této studie odrážejí klinickou praxi jednoho pracoviště s podáváním fosfenytoinu. Jiné instituce mohou mít odlišnou praxi. Někteří pacienti neměli kompletní lékařské záznamy (např. o výšce nebo hmotnosti), což je ze studie vyloučilo. U jiných pacientů chyběla úplná laboratorní hodnocení (např. 251 pacientů nemělo hodnotu sérového albuminu), což mohlo ovlivnit výskyt supraterapeutických hladin. Vyloučili jsme pacienty (n = 449), kteří neměli stanovenou hladinu fenytoinu v séru do 24 hodin po nasycovací dávce. Ačkoli by nejpřesnějším ukazatelem účinnosti bylo přímé sledování probíhající záchvatové aktivity, tyto údaje nebyly vzhledem k retrospektivnímu charakteru studie k dispozici; jako ukazatel účinnosti byly tedy použity opakované dávky, nikoli sérová hladina léčiva. Použití opakovaných dávek AED jako náhradního markeru účinnosti přímo odráží ty pacienty se SE a pravděpodobně méně odráží účinnost celé studijní skupiny; potenciálně jsme však vyloučili pacienty, kteří mohli ovlivnit výsledek studie. Je také možné, že nystagmus a ataxie mohly být přehlédnuty nebo jednoduše nezdokumentovány, čímž se potenciálně podhodnotil výskyt těchto nežádoucích účinků.
Jelikož míra obezity celosvětově stále stoupá, je na lékařích, aby znali a pochopili, jak tělo metabolizuje léky ve všech věkových kategoriích a tělesných typech. Přestože jsou k dispozici kusé údaje o dávkování léků u obézní populace, zjistili jsme, že náš současný postup podávání fosfenytoinu pomocí standardního dávkování podle hmotnosti bez empirické úpravy dávky s ohledem na distribuční účinky léku neovlivnil klinicky relevantní nežádoucí účinky ani výsledky.