Komentář Biologická psychiatrie
Výzkum zkoumající vztah mezi velkou depresivní poruchou (MDD) a objemem hipokampu se dlouho potýkal s otázkou slepice a vejce. Od doby, kdy byla publikována první zpráva, která zjistila menší objem hipokampů u pacientů s MDD ve srovnání se zdravými kontrolami (1), se v literatuře objevily stovky studií, přičemž většina z nich, ale ne všechny, zjistila menší objem hipokampů u MDD (2). Směr potenciální příčinné šipky však zůstává nevyřešen. Studie podporující roli epizod MDD vedoucích k menším objemům hipokampů zjistily, že delší kumulativní trvání celoživotní deprese, celkový počet opakujících se epizod a dřívější věk nástupu deprese jsou spojeny s úbytkem objemu hipokampů (2,3). Na druhou stranu důkazy podporují i šipku kauzality směřující opačným směrem. Studie podporující roli strukturálního postižení hipokampu v etiologii deprese zjistily, že menší hipokampus předpovídá horší klinický výsledek, a ve studiích dvojčat byly zjištěny genetické vlivy na mozkové struktury, včetně hipokampu (4).
Jedním z vysvětlení vztahu mezi MDD a menším objemem hipokampu je hypotéza neurotoxicity (5), která předpokládá, že dlouhodobé působení glukokortikoidů zvyšuje náchylnost neuronů k inzultům, a tím zvyšuje míru poškození v důsledku toxických výzev nebo běžného úbytku. Podle této hypotézy je zmenšení objemu hipokampu kumulativním procesem z mnohaleté deprese, posttraumatické stresové poruchy nebo chronického stresu. Kromě abnormalit v ose HPA se nedávno ukázalo, že ke ztrátě objemu hipokampu přispívají i další biologické abnormality: stresem indukované snížení neurotrofických faktorů, zejména BDNF, a stresem indukované snížení neurogeneze. V preklinických studiích několik forem stresu snižuje signalizaci zprostředkovanou BDNF v hipokampu, zatímco chronická léčba antidepresivy signalizaci BDNF zvyšuje (6). Podobné změny jsou pozorovány v postmortálním hipokampu lidí s depresí i v sérové koncentraci BDNF, i když to zůstává kontroverzní. Dalším důležitým zdrojem plasticity je indukce nebo down-regulace neuerogeneze dospělého hipokampu, při níž se nervové progenitory hipokampální subgranulární zóny dělí za vzniku nových neuronů, které se diferencují a integrují do dentátového gyru (7). Tyto další mechanismy mohou být aditivní nebo synergické s neurotoxicitou glukokortikoidů a zdá se, že v těchto účincích existují důležitá vývojová okna (8). V době, kdy byla navržena hypotéza neurotoxicity, nebyly popsány účinky stresu na BDNF a neurogenezi a v literatuře přetrvává určitá tendence příliš zjednodušovat souvislost mezi neurotoxicitou vyvolanou stresem a ztrátou objemu hipokampu. Alternativním vysvětlením tohoto vztahu je hypotéza zranitelnosti, která na rozdíl od hypotézy neurotoxicity předpokládá, že snížený objem hipokampu v dospělosti není způsoben kumulativní expozicí MDD, PTSD nebo chronickým stresem, ale že snížený objem hipokampu je spíše již existujícím rizikovým faktorem pro poruchy související se stresem vyvolaným geneticky a časnou expozicí stresu (9).
Zpráva Gerritsena a kolegů (10) v tomto čísle Biological Psychiatry zkoumala roli dysregulované funkce osy HPA ve vztahu mezi depresí a menším objemem hipokampu. Zpráva je pozoruhodná z několika důvodů. Využila dosud největší vzorek (n = 636) ke studiu objemů hipokampů i entorhinální kůry u deprese. Vzorek se skládal z dobře charakterizovaných účastníků deprese v pozdním věku (LLD), rozdělených na účastníky s časným nástupem (<50 let) (EOD) vs. s pozdním nástupem (>50 let) deprese (LOD). Vzorek byl také rozdělen na osoby s aktuální depresí (definovanou jako osoby s depresí v posledním roce), s remitentní depresí a osoby, které depresí nikdy netrpěly. Rozšíření zkoumání strukturálních rozdílů jak v hipokampu, tak v entorhinální kůře je nové, protože jen zřídka byly při zkoumání deprese zkoumány společně. A co je nejdůležitější, vzhledem ke zjištěním u pozdní deprese studie ukazuje, že vztah mezi MDD a objemem hipokampu je ještě komplikovanější, než naznačovaly předchozí studie. Studie zjistila, že jedna nebo více epizod deprese je spojena s menším objemem hipokampu, nikoli však s objemem entorhinální kůry. Časný nástup deprese byl spojen s menšími objemy hipokampu, ale ne s objemy entorhinální kůry, zatímco LOD byl spojen s menšími objemy entorhinální kůry, ale ne s menšími objemy hipokampu. Menší objem hipokampu nebyl spojen s abnormalitami HPA.
Zjištění, že účastníci s jednou nebo více epizodami deprese a účastníci s EOD měli menší objem hipokampu, je v souladu s velkým počtem studií, které identifikovaly abnormality objemu hipokampu u MDD, zejména u účastníků s větším počtem depresivních epizod, což by se dalo očekávat u starších lidí s EOD, kteří by zažili více depresivních epizod. Zjištění, že skupina s LOD měla menší objem entorhinální kůry, je fascinující, protože tato oblast patří k prvním, které vykazují úbytek objemu při preklinické Alzheimerově chorobě (11). Amyloidová hypotéza uvádí, že hromadění mozkového amyloidu iniciuje kaskádu navazujících událostí, které nakonec vedou k buněčné smrti a atrofii mozku. U kognitivně normálních jedinců se riziko abnormální vazby amyloidu zvyšuje v závislosti na věku, přičemž 19 % subjektů má abnormální amyloid ve věku 60-69 let, 25 % ve věku 70-79 let a 30 % ve věku 80-89 let (12). Vzhledem k průměrnému věku vzorku (62 ± 9 let) lze očekávat, že přibližně 20 % bude mít zvýšenou vazbu amyloidu, což pravděpodobně ukazuje na preklinickou Alzheimerovu chorobu (12). U některých účastníků by tedy menší objemy entorhinální kůry v této studii mohly být výsledkem neurotoxicity vyvolané amyloidem vedle úbytku objemu spojeného s MDD nebo místo něj.
U starších pacientů s depresí navíc některé studie zjistily zvýšené riziko AD a v této oblasti se vedou značné diskuse o možnosti, že deprese je rizikovým faktorem AD. Téměř všechny tyto studie však byly průřezové. V poslední době byly provedeny dvě prospektivní studie s velkými vzorky, které zjistily, že MDD je významným rizikovým faktorem pro následnou AD (13,14). V těchto studiích byli účastníci sledováni po dobu deseti let, přičemž byly stanoveny jak depresivní epizody, tak výskyt demence, což umožnilo identifikovat příčinný vztah. Studie Gerritsena a kol. pravděpodobně zahrnuje určitý podíl účastníků, u nichž došlo ke ztrátě objemu entorhinální kůry na základě toho, že kromě anamnézy nebo současné deprese měli i preklinickou AD. Je známo, že počínající a mírná AD zvyšuje hladinu kortizolu, což je důsledkem narušení hipokampální smyčky negativní zpětné vazby, která je za normálních okolností inhibiční (5). To by mohlo pomoci vysvětlit abnormálně zvýšené hladiny kortizolu zjištěné pouze u LOD, zatímco v celkovém vzorku pacientů s depresí nebyl zjištěn žádný rozdíl v hladinách kortizolu ani ve vztahu k objemům hipokampů. Je třeba poznamenat, že většina pacientů s LOD nemá preklinickou patologii AD ani menší objemy entorhinální kůry. Tito pacienti mohou mít často vaskulární rizikové faktory a/nebo komorbidní onemocnění a mezi časté nálezy patří větší zátěž patologie bílé hmoty.
Celkové zjištění o neexistenci vztahu mezi aktivitou osy HPA a objemy hipokampů u LOD je, jak autoři upozorňují, omezeno průřezovým designem studie. Obecně se nepředpokládá, že by abnormality HPA přetrvávaly mezi jednotlivými depresivními epizodami. Vzhledem k tomu, že mnozí z účastníků s „aktuální depresí“ byli definováni pouze jako účastníci s epizodou deprese do 12 měsíců předtím a nebyli v akutní depresivní epizodě, není jasné, zda by zvýšené hladiny kortizolu byly stále přítomny, ani zda by se daly očekávat v podskupině s remitovanou depresí. Jak autoři zdůrazňují, při plánování studie byly učiněny kompromisy, aby bylo možné shromáždit velký vzorek. V budoucí prospektivní studii by tedy bylo důležité určit abnormality osy HPA vyskytující se současně s depresivními epizodami, aby bylo možné co nejlépe propojit kumulativní výskyt a závažnost abnormalit HPA se ztrátou objemu hipokampu. Studie přináší zajímavou možnost, že v budoucí studii, která by prospektivně zkoumala objemy hipokampu i entorhinální kůry, by bylo možné určit směr kauzality mezi těmito objemy, depresivními epizodami a funkcí osy HPA. Zvláště vzrušující by byla prospektivní studie kombinující volumetrické a molekulární zobrazování amyloidu, která by slibovala další rozklíčování složitého vztahu s preklinickou AD.
.