Přípravek Symbyax

Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v jiných částech označení:

• Suicidální myšlenky a chování u dětí, dospívajících, a mladých dospělých
• Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s demencí-související s psychózou
• Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
• Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
• Hyperglykémie
• Dyslipidémie
• Zvýšení tělesné hmotnosti
• Serotoninový syndrom
• Angle-Closure Glaucoma
• Alergické reakce a vyrážka
• Aktivace mánie/hypománie
• Tardivní dyskineze
• Orthostatická hypotenze
• Pády
• Leukopenie, Neutropenie, a agranulocytóza
• Dysfagie
• Záchvaty
• Normální krvácení
• Hyponatrémie
• Možnost kognitivních a motorických poruch
• Dysregulace tělesné teploty
• Prodloužení QT
• Anticholinergní (antimuskarinové) účinky
• Hyperprolaktinémie
• Nežádoucí účinky při přerušení léčby

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie probíhají za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích léčivého přípravku přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léčivého přípravku a nemusí odrážet nebo předpovídat výskyt pozorovaný v praxi.

Údaje v tabulkách představují podíl osob, u kterých se alespoň jednou vyskytl nežádoucí účinek léčby uvedeného typu. Reakce byla považována za reakci vyvolanou léčbou, pokud se vyskytla poprvé nebo se zhoršila během léčby po základním hodnocení.

Dospělí

Níže uvedené informace pocházejí z databáze klinických studií pro přípravek SYMBYAX sestávající z 2547 pacientů s depresí rezistentní na léčbu, depresivními epizodami spojenými s bipolární poruchou I, velkou depresivní poruchou s psychózou nebo sexuální dysfunkcí s přibližně 1085 paciento-roky expozice. Podmínky a délka léčby přípravkem SYMBYAX se značně lišily a zahrnovaly (v překrývajících se kategoriích) otevřenou a dvojitě zaslepenou fázi studií, hospitalizované a ambulantní pacienty, studie s fixní dávkou a titrací dávky a krátkodobou nebo dlouhodobou expozici.

Nežádoucí účinky spojené s přerušením léčby v krátkodobých, kontrolovaných studiích zahrnujících depresivní epizody spojené s bipolární poruchou I a depresí rezistentní na léčbu

Všech 11,3 % ze 771 pacientů ve skupině SYMBYAX přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků ve srovnání s 4,4 % ze 477 pacientů u placeba. Nežádoucí reakce vedoucí k přerušení léčby spojené s užíváním přípravku SYMBYAX (výskyt nejméně 1 % u přípravku SYMBYAX a vyšší než u placeba) s použitím kódování podle slovníku MedDRA byly zvýšená hmotnost (2 %) a sedace (1 %) oproti pacientům s placebem, u kterých byl výskyt zvýšené hmotnosti a sedace 0 %.

Často pozorované nežádoucí účinky v kontrolovaných studiích zahrnujících depresivní epizody spojené s bipolární poruchou I a depresí rezistentní na léčbu

V krátkodobých studiích byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky spojenými s užíváním přípravku SYMBYAX (incidence ≥5 % a nejméně dvakrát vyšší než u placeba v databázi kontrolované přípravkem SYMBYAX) s použitím kódování MedDRA Dictionary: poruchy pozornosti, sucho v ústech, únava, hypersomnie, zvýšená chuť k jídlu, periferní otoky, sedace, somnolence, třes, rozmazané vidění a zvýšená hmotnost. Nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích kombinace olanzapinu a fluoxetinu obecně odpovídají nežádoucím reakcím při léčbě olanzapinem nebo fluoxetinem v monoterapii.

V 47týdenní udržovací studii u dospělých s depresí rezistentní na léčbu byly nežádoucí reakce spojené s užíváním přípravku SYMBYAX obecně podobné těm, které byly pozorovány v krátkodobých studiích. U pacientů léčených přípravkem SYMBYAX byl v průběhu studie pozorován přírůstek hmotnosti, hyperlipidémie a hyperglykémie.

Nežádoucí reakce vyskytující se s incidencí 2 % nebo vyšší v krátkodobých kontrolovaných studiích zahrnujících depresivní epizody spojené s bipolární poruchou I a depresí rezistentní na léčbu

Tabulka 16 vyjmenovává nežádoucí reakce spojené s užíváním přípravku SYMBYAX (incidence nejméně 2 % u přípravku SYMBYAX a dvakrát nebo více než u placeba). Sloupec kontrolovaný přípravkem SYMBYAX zahrnuje pacienty s různými diagnózami, zatímco sloupec s placebem zahrnuje pouze pacienty s bipolární depresí a velkou depresí s psychotickými rysy.

Tabulka 16: Nežádoucí účinky: Incidence v krátkodobých kontrolovaných klinických studiích u dospělých

Třída systémových orgánů	Nežádoucí reakce	Procento pacientů hlásících událost
		SYMBYAX-. Kontrolované (N=771)	Placebo (N=477)
Poruchy oka	Vidění rozmazané	5	2
Gastrointestinální poruchy	Suchost v ústech	15	6
	Flatulence	3	1
	Nadýmání břicha	2	0
Celkové poruchy a stavy v místě podání	Únava	12	2
	Edemaa	15	2
	Astenie	3	1
	Bolest	2	1
	Pyrexie	2	1
Infekce a infekce	Sinusitida	2	1
Vyšetření	Zvýšená hmotnost	25	3
Metabolismus a poruchy výživy	Zvýšená chuť k jídlu	20	4
Muskuloskeletální a poruchy pojivové tkáně	Arthralgie	4	1
	Bolesti v končetinách	3	1
	Ztuhlost pohybového aparátu	2	1
Poruchy nervového systému	Somnolenceb	27	11
	Tremor	9	3
	Narušení pozornosti	5	1
Psychiatrické poruchy	Nepokoj	4	1
	Normální myšlení	2	1
	Nervozita	2	1
Reproduktivní systému a poruchy prsu	Erektilní dysfunkce	2	1
a Zahrnuje otoky, edém periferní, pitting edém, generalizovaný edém, edém očních víček, edém obličeje, gravitační edém, lokalizovaný edém, periorbitální edém, otok, otok kloubů, otok obličeje a otok oka. b Zahrnuje somnolenci, sedaci, hypersomnii a letargii.

Extrapyramidové příznaky

Dystonie, účinek třídy pro antipsychotika

Příznaky dystonie, prolongované abnormální kontrakce svalových skupin, se mohou objevit u citlivých jedinců během několika prvních dnů léčby. Dystonické příznaky zahrnují: křeče krčních svalů, někdy přecházející v sevření hrdla, potíže s polykáním, obtížné dýchání a/nebo vyplazování jazyka. Zatímco tyto příznaky se mohou objevit při nízkých dávkách, jejich četnost a závažnost je vyšší při vysoké účinnosti a při vyšších dávkách antipsychotik první generace. Obecně lze pozorovat zvýšené riziko akutní dystonie u mužů a mladších věkových skupin užívajících antipsychotika; příhody dystonie však byly hlášeny vzácně (<1 %) u kombinace olanzapinu a fluoxetinu.

Další zjištění pozorovaná v klinických studiích

Sexuální dysfunkce

V souboru kontrolovaných studií přípravku SYMBYAX u pacientů s bipolární depresí byl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků vyvolaných léčbou snížené libido, anorgasmie, erektilní dysfunkce a abnormální ejakulace ve skupině SYMBYAX než ve skupině placeba. Jeden případ sníženého libida vedl k přerušení léčby ve skupině SYMBYAX. V kontrolovaných studiích, které obsahovaly fluoxetinové rameno, byl výskyt sníženého libida a abnormální ejakulace ve skupině SYMBYAX nižší než ve skupině s fluoxetinem. Žádný z rozdílů nebyl statisticky významný.

Sexuální dysfunkce, včetně priapismu, byly hlášeny u všech SSRI. Přestože je obtížné zjistit přesné riziko sexuální dysfunkce spojené s užíváním SSRI, poskytovatelé zdravotní péče by se měli na tyto možné nežádoucí účinky běžně dotazovat.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie zkoumající sexuální dysfunkci při léčbě přípravkem SYMBYAX nebo fluoxetinem. Příznaky sexuální dysfunkce občas přetrvávají i po ukončení léčby fluoxetinem.

Rozdíl mezi hladinami dávek pozorovaný v jiných klinických studiích s olanzapinem

V jediné 8týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studii s fixní dávkou porovnávající 10 (N=199), 20 (N=200) a 40 (N=200) mg/den olanzapinu u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou byly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi 3 skupinami dávek u následujících výsledků bezpečnosti: přírůstek hmotnosti, zvýšení prolaktinu, únava a závratě. Průměrný nárůst hmotnosti od výchozího do konečného bodu (10 mg/den: 1,9 kg; 20 mg/den: 2,3 kg; 40 mg/den: 3 kg) byl pozorován s významnými rozdíly mezi dávkami 10 vs 40 mg/den. Výskyt léčbou vyvolaného zvýšení prolaktinu >24,2 ng/ml (ženy) nebo >18,77 ng/ml (muži) kdykoli během studie (10 mg/den: 31,2 %; 20 mg/den: 42,7 %; 40 mg/den: 61,1 %) s významnými rozdíly mezi 10 vs 40 mg/den a 20 vs 40 mg/den; únava (10 mg/den: 1,5 %; 20 mg/den: 2,1 %; 40 mg/den: 6.6 %) s významnými rozdíly mezi 10 vs 40 a 20 vs 40 mg/den; a závratě (10 mg/den: 2,6 %; 20 mg/den: 1,6 %; 40 mg/den: 6,6 %) s významnými rozdíly mezi 20 vs 40 mg, byla pozorována.

Jiné nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích

Následuje seznam nežádoucích účinků vyvolaných léčbou, které byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem SYMBYAX v klinických studiích. Tento seznam nezahrnuje reakce, (1) které již byly uvedeny v předchozích tabulkách nebo jinde v označení, (2) u kterých byla příčina léčiva vzdálená, (3) které byly natolik obecné, že nebyly informativní, (4) které nebyly považovány za reakce s významnými klinickými důsledky nebo (5) které se vyskytly v míře stejné nebo nižší než u placeba.

Reakce jsou klasifikovány podle tělesných systémů s použitím následujících definic: časté nežádoucí účinky jsou ty, které se vyskytují nejméně u 1/100 pacientů; vzácné nežádoucí účinky jsou ty, které se vyskytují u 1/100 až 1/1000 pacientů; a vzácné reakce jsou ty, které se vyskytují u méně než 1/1000 pacientů.

Tělo jako celek – Časté: zimnice, ztuhlost šíje, fotosenzitivní reakce; Vzácné: smrt1.

Kardiovaskulární systém – Časté: vazodilatace.

Zažívací systém – Časté: průjem; Vzácné: gastritida, gastroenteritida, nevolnost a zvracení, peptický vřed; Vzácné: gastrointestinální krvácení, střevní obstrukce, tukové usazeniny v játrech, pankreatitida.

Hemický a lymfatický systém – Časté: ekchymóza; Vzácné: anémie, trombocytopenie; Vzácné: leukopenie, purpura.

Metabolický a výživový systém – Časté: generalizované otoky, úbytek hmotnosti; Vzácné: bilirubinémie, zvýšený kreatinin, dna.

Muskuloskeletální systém – Vzácné: osteoporóza.

Nervový systém – Časté: amnézie; Vzácné: ataxie, bukoglosální syndrom, kóma, depersonalizace, dysartrie, emoční labilita, euforie, hypokineze, porucha hybnosti, myoklonus; Vzácné: hyperkineze, zvýšené libido, abstinenční syndrom.

Dýchací systém – Časté: epistaxe, zívání; Vzácné: laryngismus.

Kůže a přídatné orgány – Vzácné: alopecie, suchá kůže, pruritus; Vzácné: exfoliativní dermatitida.

Speciální smysly – Časté: perverze chuti; Vzácné: poruchy akomodace, suché oči.

Urogenitální systém – Časté: bolest prsou, menoragie2, frekvence močení, močová inkontinence; Méně časté: amenorea2, ženská laktace2, hypomenorea2, metroragie2, retence moči, urgence močení, poruchy močení; Vzácné: zvětšení prsou2.

1 Tento termín představuje závažný nežádoucí účinek, ale nesplňuje definici pro nežádoucí účinky léčiv. Je zde zařazen pro svou závažnost.
2 Upraveno podle pohlaví.

Jiné nežádoucí účinky pozorované při monoterapii olanzapinem nebo fluoxetinem

Následující nežádoucí účinky nebyly pozorovány u pacientů léčených přípravkem SYMBYAX během klinických studií před uvedením na trh, ale byly hlášeny při monoterapii olanzapinem nebo fluoxetinem: aplastická anémie, bruxismus, cholestatická žloutenka, diabetické kóma, dysurie, eosinofilní pneumonie3, erythema multiforme, jícnový vřed, gynekologické krvácení, bolest hlavy, hypotenze, žloutenka, neutropenie, syndrom neklidných nohou, koktání4, náhlá neočekávaná smrt3, pocení a násilné chování3. Byly hlášeny náhodné hladiny triglyceridů ≥1000 mg/dl.

3 Tyto termíny představují závažné nežádoucí účinky, ale nesplňují definici pro nežádoucí účinky léků. Jsou zde uvedeny z důvodu jejich závažnosti.
4 Koktavost byla studována pouze u perorální a dlouhodobě působící injekční (LAI) formulace olanzapinu.

Děti a dospívající pacienti (ve věku 10 až 17 let) s diagnózou bipolární deprese

Níže uvedené informace pocházejí z jedné, 8týdenní, randomizované, placebem kontrolované klinické studie zkoumající přípravek SYMBYAX pro léčbu bipolární deprese I u pacientů ve věku 10 až 17 let.

Nežádoucí účinky spojené s přerušením léčby v jediné pediatrické studii – Celkem 14,1 % ze 170 pacientů ve skupině SYMBYAX přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků ve srovnání s 5,9 % z 85 pacientů u placeba. Nežádoucí reakce vedoucí k ukončení léčby spojené s užíváním přípravku SYMBYAX (výskyt nejméně 1 % u přípravku SYMBYAX a vyšší než u placeba) s použitím kódování podle slovníku MedDRA byly zvýšená hmotnost (2,9 %), sebevražedné myšlenky (1,8 %), bipolární porucha (1,2 %) a somnolence (1,2 %) oproti pacientům s placebem, u nichž byl výskyt zvýšené hmotnosti, bipolární poruchy a somnolence 0 %, a 1,2 % pacientů s placebem.2 % výskyt sebevražedných myšlenek.

Nežádoucí účinky vyskytující se s incidencí 2 % nebo vyšší a vyšší než u placeba – Tabulka 17 uvádí nežádoucí účinky spojené s užíváním přípravku SYMBYAX (výskyt nejméně 2 % u přípravku SYMBYAX a dvakrát nebo více než u placeba).

Tabulka 17: Nežádoucí účinky spojené s léčbou: Incidence v 8týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u dětské bipolární deprese I.

.

.

Třída systémových orgánů	Nežádoucí účinky	Procento pacientů hlásících příhodu
		SYMBYAX (N=170)	Placebo (N=85)
Poruchy nervového systému	Somnolencea	24	2
	Tremor	9	1
Vyšetření	Zvýšená hmotnost	20	1
	Zvýšená hmotnost	1
	Zvýšení triglyceridů v krvi	7	2
Zvýšení cholesterolu v krvi	4	0
Zvýšené množství jaterních enzymůb	9	1
Poruchy trávicího traktu	Dyspepsie	3	1
Poruchy metabolismu a výživy	Zvýšená chuť k jídlu	17	1
Psychiatrické poruchy	Úzkost	3	1
	Bezstarostnost	3	1
	Suicidální myšlenky	2	1
Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně	Bolesti zad	2	1
Zranění, otravy a procedurální komplikace	Náhodné předávkování	3	1
Reprodukce systému a poruchy prsu	Dysmenorea	2	0
a Včetně somnolence, sedace a hypersomnie. Letargie nebyla hlášena. b Zahrnuje zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení jaterních enzymů, abnormální jaterní funkční testy, zvýšení gama-glutamyltransferázy a zvýšení transamináz.

Vitální příznaky a laboratorní vyšetření – dospělí

Vitální příznaky

U pacientů léčených přípravkem SYMBYAX se vyskytla tachykardie, bradykardie a ortostatická hypotenze . Průměrná tepová frekvence ve stoje byla u pacientů léčených přípravkem SYMBYAX snížena o 0,7 tepů/min.

Laboratorní změny

V klinických studiích s přípravkem SYMBYAX (včetně deprese rezistentní na léčbu, depresivních epizod spojených s bipolární poruchou I, velké depresivní poruchy s psychózou nebo sexuální dysfunkce) byl přípravek SYMBYAX ve srovnání s placebem spojen se statisticky významně vyšší četností následujících nálezů laboratorních analytů (normální na počátku až abnormální kdykoli v průběhu studie), které se objevily po léčbě: zvýšený prolaktin (28 % oproti 5 %); zvýšený dusík močoviny (3 % oproti 0 %).8%); zvýšená kyselina močová (3% vs 0,5%); nízká hladina albuminu (3% vs 0,3%); nízká hladina bikarbonátu (14% vs 9%); nízká hladina hemoglobinu (3% vs 0%); nízká hladina anorganického fosforu (2% vs 0.3%); nízká hladina lymfocytů (2% vs 0%); a nízká hladina celkového bilirubinu (15% vs 4%).

Stejně jako u olanzapinu bylo i u přípravku SYMBYAX pozorováno asymptomatické zvýšení jaterních aminotransferáz a alkalické fosfatázy. V databázi kontrolované přípravkem SYMBYAX bylo klinicky významné zvýšení ALT (změna z <3násobku horní hranice normy na počátku na ≥3násobek ULN) pozorováno u 5 % (38/698) pacientů exponovaných přípravku SYMBYAX ve srovnání s 0,5 % (2/378) pacientů léčených placebem a 4 % (33/751) pacientů léčených olanzapinem. Zvýšení ALT ≥5násobek ULN bylo pozorováno u 2 % (11/701) pacientů léčených přípravkem SYMBYAX ve srovnání s 0,3 % (1/379) pacientů léčených placebem a 1 % (11/760) pacientů léčených olanzapinem. U žádného pacienta se zvýšenými hodnotami ALT se nevyskytla žloutenka nebo jaterní selhání, ani nesplňoval kritéria Hyova pravidla. U většiny pacientů, kteří buď pokračovali v léčbě přípravkem SYMBYAX, nebo léčbu přípravkem SYMBYAX ukončili, se hodnoty ALT při posledním sledování vrátily k normálu nebo se snižovaly.

Vzácná postmarketingová hlášení o hepatitidě u pacientů léčených olanzapinem. V postmarketingovém období byly také hlášeny velmi vzácné případy cholestatického nebo smíšeného poškození jater u pacientů léčených olanzapinem.

Je třeba dbát opatrnosti u pacientů se známkami a příznaky jaterního poškození, u pacientů s preexistujícími stavy spojenými s omezenou funkční rezervou jater a u pacientů, kteří jsou léčeni potenciálně hepatotoxickými léčivy.

Zvýšení kreatinfosfokinázy bylo hlášeno velmi vzácně u pacientů léčených přípravkem SYMBYAX a ojediněle v klinických studiích pacientů léčených olanzapinem.

Prodloužení intervalu QT

U pacientů léčených přípravkem SYMBYAX bylo často hlášeno QTcF≥450 msec u mužů a QTcF≥470 msec u žen (≥1 %). Výskyt QTcF>500 msec spojený s léčbou přípravkem SYMBYAX v klinických studiích byl vzácný a významně se nelišil od výskytu spojeného s placebem. Průměrné prodloužení intervalu QTc u pacientů léčených přípravkem SYMBYAX (5,17 msec) v jedné klinické studii přímo srovnávající přípravek SYMBYAX s placebem u dospělých pacientů bylo významně vyšší než u pacientů léčených placebem (-1,66 msec).

Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let)

V jediné 8týdenní randomizované, placebem kontrolované klinické studii zkoumající přípravek SYMBYAX pro léčbu bipolární deprese I u pacientů ve věku 10 až 17 let bylo pozorováno následující:

Vitální příznaky

U pacientů léčených přípravkem SYMBYAX ve srovnání s pacienty léčenými placebem se průměrný ortostatický krevní tlak a tepová frekvence ve stoje mezi léčenými skupinami významně nelišily.

Tělesná hmotnost: Ke zvýšení hmotnosti o více než 7 % nebo o stejnou hodnotu došlo u 52,4 % skupiny léčené přípravkem SYMBYAX a u 3,6 % skupiny léčené placebem. Zvýšení tělesné hmotnosti větší nebo rovno 15 % se vyskytlo u 14,1 % skupiny SYMBYAX a u žádné skupiny s placebem.

Laboratorní změny

SYMBYAX byl ve srovnání s placebem spojen se statisticky významně vyšší četností následujících nálezů laboratorních analytů (normálních nebo nízkých na počátku léčby až abnormálních kdykoli v průběhu studie): zvýšená hodnota ALT (45.9 % oproti 2,5 %); zvýšené AST (33,7 % oproti 7,6 %); vysoký celkový cholesterol nalačno (28,9 % oproti 8,2 %); vysoký LDL cholesterol nalačno (19,7 % oproti 6,5 %); vysoké triglyceridy nalačno (52,3 % oproti 27,3 %) a zvýšený prolaktin (85 % oproti 36 %). U žádného pacienta se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů se nevyskytla žloutenka nebo jaterní selhání, ani nesplňoval kritéria Hyova pravidla. U pěti pacientů se vyskytla nežádoucí příhoda potenciálně související se zvýšeným prolaktinem; tyto příhody zahrnovaly dysmenoreu, galaktoreu a poruchu ovulace.

Prodloužení intervalu QT

SYMBYAX byl spojen se statisticky významně větším průměrným prodloužením intervalu QTcF (8,2 msec ) ve srovnání s placebem. U žádného pacienta nedošlo ke zvýšení QTc ≥60 msec nebo QTc ≥480 msec .

Postmarketingové zkušenosti

Při používání přípravku SYMBYAX po jeho schválení byly zjištěny následující nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, je obtížné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo vyhodnotit příčinnou souvislost s expozicí léku.

Mezi nežádoucí reakce hlášené od uvedení přípravku na trh, které byly v časové (ale ne nutně příčinné) souvislosti s léčbou přípravkem SYMBYAX, patří následující: rabdomyolýza a žilní tromboembolické příhody (včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy).

Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Symbyax (olanzapin a fluoxetin)

.