Soubor pacientů
Tabulka 1.
Tabulka 1. Základní charakteristiky pacientů se středně závažnou stenózou podle léčebné skupiny.
Celkem 2267 pacientů se stenózou menší než 70 % bylo náhodně rozděleno do léčebných skupin. Revizní komise zaslepená vůči přiřazení k léčbě vyřadila 41 pacientů (1,8 %), protože nesplňovali vstupní kritéria; 24 z těchto 41 pacientů podstoupilo endarterektomii, protože centrální angiografické vyšetření prokázalo stenózu větší než 70 %, 11 pacientů nemělo angiograficky prokázanou stenózu, u 3 pacientů se nevyskytla kvalifikovaná ischemická příhoda, 2 pacienti neposkytli informovaný souhlas a u 1 pacienta nebyly po randomizaci k dispozici žádné informace. Zbývajících 2226 způsobilých pacientů (1118 zařazených do medikamentózní léčby a 1108 do chirurgické léčby) bylo zahrnuto do všech analýz. Léčebné skupiny byly z hlediska základních charakteristik dobře vyvážené (tabulka 1).
Zařazeno bylo 858 způsobilých pacientů se stenózou 50 až 69 % (428 ve skupině medikamentózní léčby a 430 ve skupině chirurgické léčby); 1368 mělo stenózu menší než 50 % (690 ve skupině medikamentózní léčby a 678 ve skupině chirurgické léčby). Mezi pacienty s nízkou středně těžkou stenózou (<50 %) bylo 425 pacientů (213 ve skupině medikamentózní terapie a 212 ve skupině chirurgické terapie), u nichž byla po angiografickém vyšetření zjištěna stenóza menší než 30 %. Tito pacienti byli zahrnuti do všech zde uváděných analýz. Analýzy provedené s těmito pacienty s tzv. mírnou stenózou a bez nich se významně nelišily.
Poslední sledování
Průměrná doba sledování všech pacientů byla pět let. Šest pacientů (pět ve skupině s chirurgickou léčbou a jeden ve skupině s medikamentózní léčbou) bylo ztraceno ze sledování po průměrné době 36 měsíců. Kompletní údaje o výsledných událostech byly k dispozici u 99,7 % pacientů. Všech 1818 přeživších pacientů (911 ve skupině s medikamentózní terapií a 907 ve skupině s chirurgickou terapií) podstoupilo závěrečné hodnocení v průběhu roku 1997.
Crossovers
Dvacet jedna (1,9 procenta) ze 1108 pacientů náhodně zařazených k operaci endarterektomii ve skutečnosti nepodstoupilo: 12 pacientů odvolalo svůj souhlas, 6 mělo zdravotní komplikace a u 3 se chirurgové rozhodli endarterektomii neprovést. Všichni byli po celou dobu studie sledováni a zahrnuti do všech analýz kromě těch, které zahrnovaly výpočet perioperační morbidity a mortality.
Ve skupině s medikamentózní léčbou podstoupilo 88 z 1118 pacientů (7,9 %) endarterektomii, jak bylo uvedeno v protokolu, poté, co byla angiograficky ověřena progrese stenózy na 70 % nebo více; dalších 34 (3,0 %) podstoupilo endarterektomii po ipsilaterální cévní mozkové příhodě. Pouze 78 (7,0 %) pacientů podstoupilo endarterektomii, která nebyla předepsána protokolem, často na naléhání pacientů nebo jejich ošetřujících lékařů. Cenzura údajů o těchto 78 pacientech při přechodu neměla na naše závěry žádný vliv.
Léčba
Předepsaná léčba byla v obou skupinách podobná. Procento pacientů, kterým byly předepsány antitrombotické léky (většinou aspirin), bylo v obou skupinách v průběhu studie 96 až 99 %. V základní linii užívalo 37 procent pacientů 650 mg nebo více aspirinu denně a 11 procent užívalo méně než 325 mg. Při závěrečném kontrolním hodnocení užívalo 31 procent pacientů 650 mg nebo více aspirinu denně. Antihypertenziva užívalo 60 procent pacientů zařazených do medikamentózní léčby v základní linii a 61 procent pacientů zařazených do chirurgické léčby; na konci studie se tento podíl zvýšil na 68 procent v obou skupinách. Léky snižující hladinu lipidů byly předepsány 16 procentům pacientů ve skupině s medikamentózní léčbou a 13 procentům pacientů ve skupině s chirurgickou léčbou v základní linii; tento podíl se v obou skupinách zvýšil na 40 procent. Léky na srdce užívalo zpočátku 39 % pacientů ze skupiny s medikamentózní terapií a 41 % pacientů ze skupiny s chirurgickou terapií; na konci studie se tento podíl v obou skupinách zvýšil na 52 %.
Pokud byly při monitorování krevního tlaku ve studijním datovém centru zjištěny hodnoty diastolického tlaku 90 mm Hg a více, systolického tlaku 160 mm Hg a více nebo obojí při dvou po sobě následujících návštěvách kliniky, byly neurologům v centru, kde byl pacient sledován, zaslány dopisy s upozorněním na hypertenzi pacienta. Prevalence hypertenze se v průběhu studie snížila z 15 % na 10 % v obou léčebných skupinách.23
Perioperační morbidita a mortalita
K endarterektomii bylo náhodně přiřazeno celkem 1108 pacientů; 21 z nich dostalo pouze medikamentózní léčbu a endarterektomie byla naplánována u 1087 pacientů. Mezi randomizací a endarterektomií došlo k jedné cévní mozkové příhodě sítnice; k žádnému úmrtí nedošlo. Mezi randomizací a endarterektomií uplynuly v průměru dva dny. U tří pacientů byla endarterektomie neúplná.
V průběhu 30 dnů po endarterektomii se u 73 ze 1087 pacientů, kteří podstoupili endarterektomii (6,7 %), vyskytla cévní mozková příhoda nebo zemřeli. Čtyřicet tři (4,0 %) pacientů mělo neinvalidní cévní mozkovou příhodu (Rankinovo skóre <3), 17 (1,6 %) pacientů mělo neinvalidní cévní mozkovou příhodu (Rankinovo skóre ≥3) a 13 (1,2 %) pacientů zemřelo (7 na cévní mozkovou příhodu, 3 na komplikace rány, 2 na infarkt myokardu a 1 náhle 3. den). Během 32 dnů po randomizaci prodělalo 27 medikamentózně léčených pacientů (2,4 procenta) cévní mozkovou příhodu nebo zemřelo; 1,4 procenta mělo invalidizující cévní mozkovou příhodu nebo zemřelo. Čisté zvýšení rizika po 30 dnech spojené s chirurgickým zákrokem bylo 4,3 procenta pro jakoukoli mozkovou příhodu nebo úmrtí a 1,4 procenta pro invalidizující mozkovou příhodu nebo úmrtí. U osmi pacientů ve skupině s chirurgickou léčbou, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, se její závažnost do 90 dnů snížila z invalidizující na neinvalidizující, což dává míru perioperační invalidizující cévní mozkové příhody a úmrtí 2,0 %.
Příhody s následkem
Tabulka 2.
Tabulka 2. Míra selhání po pěti letech sledování podle události definující selhání léčby u pacientů se středně závažnou stenózou.
Tabulka 2 uvádí pětileté riziko selhání léčby definované podle šesti sad kritérií pro každou kategorii závažnosti stenózy (50 až 69 % oproti <50 %). Pro primární analýzu jakékoli fatální nebo nefatální ipsilaterální cévní mozkové příhody byla pětiletá míra selhání u pacientů se stenózou 50 až 69 procent 22,2 procenta u medikamentózně léčených pacientů a 15,7 procenta u chirurgicky léčených pacientů (P=0,045). Absolutní rozdíl 6,5 procentního bodu odpovídal relativnímu snížení rizika o 29 procent (95procentní interval spolehlivosti, 7 až 52 procent); 15 pacientů by muselo být léčeno endarterektomií, aby se zabránilo jedné ipsilaterální mozkové příhodě po pěti letech. U pacientů se stenózou menší než 50 procent byla odpovídající pětiletá míra selhání 18,7 procenta u medikamentózně léčených pacientů a 14,9 procenta u chirurgicky léčených pacientů (P=0,16).
Tento vzorec přetrvával pro všech šest definic selhání léčby. Pacienti se stenózou 50 až 69 procent byli při medikamentózní léčbě více ohroženi a z chirurgické léčby měli větší prospěch než pacienti se stenózou menší než 50 procent. Mezi pacienty se stenózou 50 až 69 procent byl Mantelův-Haenszelův chí-kvadrát test u všech šesti definic na úrovni statistické významnosti nebo blízko ní. U pacientů se stenózou menší než 50 procent se nikdy nepřiblížil významnosti.
Obrázek 1.
Obrázek 1. Kaplanovy-Meierovy křivky pro přežití bez příhod u pacientů se závažnou a středně závažnou stenózou.
Křivky zobrazují pravděpodobnost vyhnutí se ipsilaterální cévní mozkové příhodě jakéhokoli stupně závažnosti (levé panely) a invalidizující ipsilaterální cévní mozkové příhodě (pravé panely) u pacientů se stenózou krkavice 70 až 99 % (nahoře), 50 až 69 % (uprostřed) a méně než 50 % (dole), kteří byli náhodně přiřazeni k podstoupení karotické endarterektomie (skupina s chirurgickou léčbou) nebo k samotné medikamentózní léčbě (skupina s medikamentózní léčbou). Zobrazeny jsou také hodnoty P z Mantelova-Haenszelova chí-kvadrát testu použitého k porovnání křivek přežití s 95procentním intervalem spolehlivosti (CI) pro každou křivku a překrýváním intervalů spolehlivosti vyznačeným barevnými pásy. Čísla pod panely jsou počty pacientů v každé skupině, kteří byli stále v riziku během každého roku sledování. Tyto analýzy byly provedeny podle principu intention-to-treat a zahrnují pacienty, kteří přešli na jinou léčbu. Křivky přežití pro medikamentózně léčené pacienty se významně liší mezi třemi skupinami se závažností stenózy (P=0,02 pro všechny ipsilaterální cévní mozkové příhody a P<0,001 pro invalidizující ipsilaterální cévní mozkové příhody); křivky se významně nelišily pro chirurgicky léčené pacienty (P=0,58 a P=0,51).
Obrázek 1 ukazuje křivky přežití bez příhod. Mezi zařazenými pacienty, kteří měli stenózu 70 % nebo více, zůstávají 95 % intervaly spolehlivosti pro křivky vždy oddělené, ať už je daným výsledkem cévní mozková příhoda jakéhokoli stupně závažnosti nebo invalidizující cévní mozková příhoda. U pacientů se stenózou 50 až 69 procent se intervaly spolehlivosti vždy mírně překrývají. Překrývání je větší pro invalidizující cévní mozkovou příhodu než pro jakoukoli cévní mozkovou příhodu. Mezi pacienty se stenózou menší než 50 % se intervaly spolehlivosti zcela překrývají. Zvětšující se překryv intervalů spolehlivosti se shoduje s většími hodnotami P, což naznačuje snižující se významnost
Obrázek 2.
Obrázek 2. Změna rizika ipsilaterální mozkové příhody v čase podle závažnosti stenózy a skupiny léčby.
Křivky zobrazují riziko ipsilaterální cévní mozkové příhody v průběhu následujícího roku u pacientů, kteří od randomizace neměli ipsilaterální cévní mozkovou příhodu. Samostatné výpočty byly provedeny každých 10 dní od randomizace do šestého roku sledování pro pacienty se stenózou 50 až 69 % v základní linii (panel A) a pro pacienty se stenózou 70 až 99 % v základní linii (panel B).
U pacientů léčených chirurgicky kleslo riziko ipsilaterální mozkové příhody do 10 dnů po endarterektomii na přibližně 2 % za rok (obr. 2A a obr. 2B). Mezi medikamentózně léčenými pacienty klesalo riziko ipsilaterální cévní mozkové příhody, které bylo nejvyšší bezprostředně po první ischemické příhodě, postupněji až na přibližně 3 % ročně během dvou až tří let. To platilo jak pro pacienty se středně těžkou stenózou (50 až 69 %), tak pro pacienty s těžkou stenózou (70 až 99 %).
Tabulka 3.
Tabulka 3. Úmrtí u pacientů se středně těžkou stenózou podle příčiny a skupiny léčby. Tabulka 4.
Tabulka 4. Typ a závažnost první cévní mozkové příhody po randomizaci mezi pacienty se středně těžkou stenózou podle skupiny léčby. Tabulka 5.
Tabulka 5. Typ první ipsilaterální cévní mozkové příhody nebo jiné příhody po pěti letech sledování u pacientů se středně těžkou stenózou podle léčebné skupiny.
Druhotná analýza podle decilů stenózy neprokázala gradient přínosu. Rozdělení úmrtí podle příčiny (tabulka 3) se mezi oběma léčebnými skupinami významně nelišilo. Území a závažnost prvních cévních mozkových příhod jsou uvedeny v tabulce 4. Typy první ipsilaterální cévní mozkové příhody po pěti letech byly v obou skupinách podobné (tabulka 5). Lakunární cévní mozkové příhody tvořily 6,8 %, resp. 4,1 % příhod ve skupinách s medikamentózní léčbou a chirurgickou léčbou; cévní mozkové příhody kardioembolického původu tvořily 8,4 %, resp. 4,8 % příhod.
Rizikové faktory
Univariační analýza všech základních charakteristik uvedených v tabulce 1 identifikovala sedm charakteristik, které zdvojnásobovaly perioperační riziko cévní mozkové příhody nebo úmrtí (P<0,05). Těmito rizikovými faktory a s nimi spojeným relativním rizikem jakékoli perioperační cévní mozkové příhody nebo úmrtí byly kontralaterální okluze karotidy (relativní riziko 2,3; 95% interval spolehlivosti 1,1 až 5,1), levostranná karotida (relativní riziko 2.3; 95% interval spolehlivosti, 1,4 až 3,8), užívání méně než 650 mg aspirinu denně (relativní riziko, 2,3; 95% interval spolehlivosti, 1,3 až 3,9), absence infarktu myokardu nebo anginy pectoris v anamnéze (relativní riziko, 2.2; 95% interval spolehlivosti, 1,3 až 3,8), léze přítomná na počítačové tomografii nebo magnetické rezonanci ipsilaterálně od zúžené tepny, pro kterou pacient podstoupil randomizaci (relativní riziko, 2.0; 95% interval spolehlivosti 1,2 až 3,1), anamnéza diabetu (relativní riziko 2,0; 95% interval spolehlivosti 1,2 až 3,1) a diastolický krevní tlak vyšší než 90 mm Hg (relativní riziko 2,0; 95% interval spolehlivosti 1,1 až 3,3). Ostatní rizikové faktory, včetně pohlaví a věku, nebyly statisticky významné.
Coxova regresní analýza identifikovala čtyři charakteristiky spojené s větším dlouhodobým přínosem operace: mužské pohlaví, nedávná cévní mozková příhoda, nedávné hemisférické příznaky a užívání 650 mg nebo více aspirinu denně. Mezi pacienty se stenózou 50 až 69 % byl počet pacientů, kteří museli být léčeni endarterektomií, aby se zabránilo jedné ipsilaterální cévní mozkové příhodě jakéhokoli stupně závažnosti, 12 a počet pacientů, kteří museli být léčeni, aby se zabránilo jedné invalidizující cévní mozkové příhodě, byl 16 u mužů; odpovídající počty byly 67 a 125 u žen, 10 a 13 u pacientů s nedávnou cévní mozkovou příhodou, 27 a 59 u pacientů s tranzitorní ischemickou atakou jako kvalifikující příhodou, 11 a 16 u pacientů s nedávnými hemisferálními symptomy (ve srovnání s negativním přínosem u pacientů pouze se sítnicovými symptomy), 7 a 14 u pacientů užívajících 650 mg a více aspirinu denně a 125 a 44 u pacientů užívajících méně aspirinu nebo žádný aspirin.
Nedostatek významného přínosu u žen lze vysvětlit jejich relativně nízkým rizikem cévní mozkové příhody. Mezi pacienty se stenózou 50 až 69 % bylo riziko jakékoli ipsilaterální mozkové příhody po pěti letech ve skupině medikamentózně léčených žen 15 % ve srovnání s 25 % u mužů. Endarterektomie toto riziko snížila na 14 procent u žen a 17 procent u mužů.
Dlouhodobé výsledky u pacientů s těžkou stenózou
Obrázek 3.
Obrázek 3. Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez příhod po endarterektomii mezi 326 pacienty se závažnou stenózou.
Křivky zobrazují pravděpodobnost vyhnutí se příhodě podle čtyř různých definic výsledné příhody u pacientů se 70 až 99 % stenózou, kteří podstoupili karotickou endarterektomii. Bodové odhady jsou uvedeny pro riziko každé příhody po 30 dnech, 5 letech a 8 letech od operace. Riziko invalidizující ipsilaterální mozkové příhody po 30 dnech zahrnuje všechna perioperační úmrtí a invalidizující mozkové příhody. Rizika ipsilaterální cévní mozkové příhody, jakékoliv cévní mozkové příhody a jakékoliv cévní mozkové příhody nebo úmrtí zahrnují všechna perioperační úmrtí a všechny cévní mozkové příhody jakéhokoliv typu.
Těchto 326 pacientů se symptomatickou stenózou 70 % a více, kteří podstoupili endarterektomii, bylo sledováno v průměru osm let. Kompletní údaje o výsledných příhodách byly k dispozici u 98,8 %; čtyři pacienti byli ztraceni pro pozdní sledování. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití (obrázek 3) ukazují riziko invalidizující ipsilaterální cévní mozkové příhody a cévní mozkové příhody jakéhokoli stupně závažnosti u těchto pacientů od 30 dnů do 8 let.