OMIM záznam – # 613406 – WITTEVEEN-KOLK SYNDROM; WITKOS

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože je prokázáno, že Witteveen-Kolkův syndrom (WITKOS) je způsoben heterozygotní mutací v genu SIN3A (607776) na chromozomu 15q24.

Někteří pacienti s podobnou poruchou mají syndrom s přilehlou delecí genu (chr15:72.15-73,85 Mb, NCBI36), který zahrnuje gen SIN3A.

Witteveen et al. (2016) uvádí 6 pacientů ze 2 nepříbuzných rodin a 3 jednočetné pacienty s mentálním postižením a běžnými dysmorfními rysy obličeje. Většina pacientů byly děti ve věku od 4 do 16 let, ale v každé ze 2 rodin byl jeden lehce postižený rodič. Pacienti měli lehké mentální postižení s opožděným vývojem a opožděnou řečí, i když někteří měli normální motorický a řečový vývoj. Několik z nich mělo autistické chování a 2 měli dobře kontrolované záchvaty. Mezi dysmorfické rysy patřilo široké čelo, dlouhý obličej, pokleslé palpebrální štěrbiny, plochý nebo propadlý nosní můstek, velké masité uši, dlouhé a hladké philtrum, malá ústa a špičatá brada. Mezi další variabilní znaky patřil malý vzrůst, mikrocefalie, hypermotilita kloubů a malé ruce a nohy. Zobrazení mozku ukázalo rozšířené mozkové komory, tenké corpus callosum a v některých případech dysgyrii nebo polymikrogyrii.

Syndrom delece chromozomu 15q24

Formiga et al. (1988) popsali 2 nepříbuzné pacienty s intersticiální delecí chromozomu 15q. První dítě vykazovalo intrauterinní a postnatální růstovou retardaci, těžkou psychomotorickou retardaci a dysmorfické rysy obličeje, včetně mikrocefalie, lehké mikroftalmie, hypertelorismu, šikmých palpebrálních štěrbin, epikantálních záhybů, strabismu, hypopigmentovaných duhovek, krátkého nosu, mikroretrognácie s otevřenými ústy a vysoko posazeným patrem a velkých uší. Měla také abnormální zasunutí několika prstů na nohou. Karyotypová analýza prokázala deleci chromozomu 15q22-q25. Druhé dítě mělo těžkou psychomotorickou retardaci, hypotonii a podobný obličejový dysmorfismus s malými, šikmými palpebrálními štěrbinami, mikroftalmií, velkýma ušima, hypopigmentovanými duhovkami a mikroretrognácií s otevřenými ústy a klenutým patrem. Měla klinodaktylii, abnormální vkládání prstů na nohou a kardiovaskulární abnormality spočívající v hypertrofii septa s dilatací aorty a plicní tepny. Karyotypová analýza prokázala deleci chromozomu 15q21-q24.

Bettelheim et al. (1998) popsali 2 nepříbuzné plody s významnou levostrannou vrozenou brániční kýlou zjištěnou ultrazvukem. Jeden zemřel in utero a druhý zemřel 10 minut po narození. Karyotypová analýza prokázala de novo intersticiální deleci chromozomu 15q24 u prvního a deleci chromozomu 15q24-qter u druhého.

Cushman et al. (2005) popsali 3 pacienty s intersticiální delecí zahrnující chromozom 15q24, z toho 2 s kryptickou delecí a 1 s cytogeneticky viditelnou delecí chromozomu 15q22.3-q24. Všichni měli globální opoždění vývoje a hypotonii. Dva muži měli hypogonadismus. U dvou pacientů byly hlášeny dysmorfní rysy obličeje, včetně epikantálních záhybů, strabismu, mikrognácie a kupírovaných nebo vroubkovaných uší, a také digitální anomálie, jako je klinodaktylie a zužování prstů.

Sharp et al. (2007) popsali 4 nepříbuzné chlapce s mírným až středním opožděním vývoje a dysmorfními rysy obličeje, z nichž každý byl heterozygotem pro deleci na chromozomu 15q24. Tři měli nízkou porodní hmotnost, malý vzrůst a mikrocefalii. Mezi dysmorfické rysy patřila vysoká přední linie vlasů, hypertelorismus, pokleslé palpebrální štěrbiny, rozšíření mediálního obočí, široká nosní báze s rozšířením alae nasi, dlouhé hladké philtrum a plný dolní ret. Tři z nich měli kloubní laxitu, dva skoliózu a tři hypospadii. Všichni měli digitální anomálie, například dlouhé štíhlé prsty a proximálně implantované palce. Dva měli nedostatek růstového hormonu; zbylí dva nebyli vyšetřeni.

Van Esch et al. (2009) referovali o 33letém muži s těžkou mentální retardací a mikrodelecí chromozomu 15q24. V dětství byl zaznamenán hypertelorismus, široký nosní můstek a velké uši. Měl opožděný psychomotorický vývoj a hypotonii. V dětství se choval hyperaktivně a projevovaly se u něj agresivní výbuchy, což vyžadovalo ústavní péči. Ve 33 letech mu byla zjištěna vrozená brániční kýla Morgagniho typu. Dysmorfní rysy v té době zahrnovaly obezitu, strabismus, pokleslé palpebrální štěrbiny, dlouhý obličej s vysokým čelem, dlouhé philtrum a vysoko posazené patro. Měl také malé genitálie a jednostranný kryptorchismus. Cytogenetická analýza a array CGH odhalily de novo deleci 3,1 Mb na chromozomu 15q24 s body zlomu v rámci segmentálních duplikačních klastrů.

El-Hattab et al. (2009) popsali 4 pacienty se syndromem delece 15q24. Všichni měli opožděný vývoj, malý vzrůst, hypotonii, ochablost kloubů, digitální anomálie a charakteristické rysy obličeje podobné dříve popsaným případům. El-Hattab et al. (2009) v přehledu běžně uváděných znaků dospěli k závěru, že delece 15q24 představuje samostatný syndrom. Mezi obecné znaky patří mírné až těžké opoždění vývoje, hypotonie, malý vzrůst, digitální anomálie, ochablost kloubů, genitální anomálie a charakteristické rysy obličeje, jako je vysoká přední linie vlasů, asymetrie obličeje, malformace uší, široké mediální obočí, pokleslé palpebrální štěrbiny, hypertelorismus, epikantální záhyby, strabismus, dlouhé hladké philtrum, plný dolní ret a široká nosní báze. Malformace distálních končetin se skládají z anomálií palce, malých rukou s brachydaktylií, klinodaktylie a deformit chodidel.

Witteveen et al. (2016) identifikovali 4 nové pacienty s de novo heterozygotní delecí 15q24 spojenou s mentálním postižením a dysmorfními rysy obličeje. Zobrazovací vyšetření mozku, provedené u 2 pacientů, ukázalo kortikální dysgenezi, tenké corpus callosum a sníženou bílou hmotu/zpožděnou myelinizaci. Jeden pacient trpěl poruchou autistického spektra a druhý měl záchvaty. Nejmenší oblast překrytí delece byla asi 200 kb a zahrnovala gen SIN3A.

Syndrom duplikace chromozomu 15q24

Kiholm Lund et al. (2008) popsali případ dvouletého chlapce s mikroduplikací chromozomu 15q24, která byla reciproční k minimální kritické oblasti pro mikrodeleci chromozomu 15q24. Měl globální vývojové opoždění, hypospadii a dysmorfické rysy, včetně nízko posazených, dozadu natočených uší, širokého nosního můstku, hypertelorismu, dolů posunutých palpebrálních štěrbin, epikantálních záhybů, silného horního rtu a hladkého philtrum. Měl také digitální anomálie s překrývajícími se prsty a hypoplastickými nehty a hypotonii. Přestože duplikace byla zděděna po zdravém otci, byla považována za klinicky významnou, protože fenotyp u probanda připomínal syndrom reciproční delece.

El-Hattab et al. (2009) referovali o 15letém chlapci s malým vzrůstem, mírnou mentální retardací, hypertonií, poruchou pozornosti s hyperaktivitou a Aspergerovým syndromem, který měl mikroduplikaci chromozomu 15q24 o velikosti 2,6 Mb, včetně kritické oblasti o velikosti 1,75 Mb. Měl protáhlý obličej, epikantální záhyby, pokleslé palpebrální štěrbiny, vysoký nosní most, hladké philtrum a plný dolní ret. Dva sourozenci z druhé rodiny měli duplikaci chromozomu 15q24 o velikosti 2,11 Mb, distálně od kritické oblasti, a vykazovali opožděný vývoj, axiální hypotonii, zužující se prsty a charakteristické rysy obličeje, jako je hypertelorismus, plochý nosní můstek a prominující uši. Dva sourozenci zdědili duplikaci po matce, která měla poruchy učení.

Analýzou oligonukleotidových polí s vysokým rozlišením u 4 nepříbuzných pacientů s delecemi 15q24 o velikosti od 1,7 do 3,9 Mb Sharp et al. (2007) zjistili, že proximální body zlomu u 3 pacientů se mapují do společné oblasti označené BP1. Dva z těchto případů měly také společný distální bod zlomu, BP3, přičemž ve třetím případě se jednalo o alternativní distální bod zlomu, BP2. Všechny tyto body zlomu se vyskytovaly ve vysoce identických segmentálních duplikačních shlucích. Čtvrtý pacient měl atypickou deleci s jedinečnými body zlomu, které se vyskytovaly v neopakujících se sekvencích. Minimální kritická oblast delece byla 1,7 Mb mezi BP1 a BP2. Ve 3 testovaných případech byly delece de novo na mateřském chromozomu. Jako molekulární mechanismus byla navržena nealelická homologní rekombinace (NAHR).

U pacienta se syndromem delece 15q24 Van Esch et al. (2009) zjistili, že proximální bod zlomu se mapuje do oblasti s nízkým počtem kopií opakování (LCR) proximálně od BP1, jak ji definovali Sharp et al. (2007), a že distální bod zlomu se shoduje s BP2. Van Esch et al. (2009) poznamenali, že jak jejich pacient, tak pacient, o kterém referovali Sharp et al. (2007) s brániční kýlou, měli delece táhnoucí se směrem k centroméře a pokrývající téměř celý cytogenetický pás 15q24.1. U obou pacientů byly nalezeny delece, které pokrývaly téměř celý cytogenetický pás. El-Hattab et al. (2009) uvedli 2 pacienty s proximálnějšími zlomy podobnými pacientům Van Esch et al. (2009) a Sharp et al. (2007), ale kongenitální brániční kýlu neuvedli.

El-Hattab et al (2009) identifikovali 2 nové LCR klastry, které se podílejí na syndromu delece 15q24, navíc ke 3, které uvedli Sharp et al (2007), a označili je jako LCR15q24A a LCR15q24C. Klastry BP1, BP2 a BP3 byly označeny jako LCR15q24B, LCR15q24D a LCR15q24E. Ukázalo se, že všechny deleční a duplikační zlomové body identifikované u jejich 7 pacientů byly mapovány do těchto oblastí LCR. Všichni 4 pacienti s delecí chromozomu 15q24 sdíleli kritickou oblast o velikosti 1,7 Mb, kterou identifikovali Sharp et al (2007). Mikroduplikace nalezená u 1 pacienta El-Hattabem et al. (2009) rovněž zahrnovala kritickou oblast o velikosti 1,7 Mb, ale další mikroduplikace u 2 sourozenců byla od kritické oblasti vzdálená. Celkově tato zjištění naznačují, že NAHR je mechanismem delece/duplikace chromozomu 15q24.

U 6 pacientů ze 2 nepříbuzných rodin a u 3 nepříbuzných jednočetných pacientů s WITKOS identifikovali Witteveen et al. (2016) 5 různých heterozygotních zkracujících mutací v genu SIN3A (607776.0001-607776.0005). Předpokládalo se, že tyto mutace, které byly nalezeny pomocí exomového sekvenování, vedou k haploinsuficienci. Fenotyp byl podobný fenotypu pozorovanému u pacientů se syndromem delece chromozomu 15q24, což naznačuje, že haploinsuficience pro SIN3A je hlavní příčinou fenotypu této poruchy.

Witteveen et al. (2016) zjistili, že knockdown Sin3a pomocí shRNA u myší vedl k významnému snížení počtu kortikálních progenitorových neuronů v proliferační zóně. Ztráta Sin3a také způsobila změnu identity neuronů, což naznačuje, že je nutná pro správnou diferenciaci, a způsobila aberantní kortikokortikální projekce s abnormálním prodloužením a odchylkou kalózních axonů ve srovnání s kontrolami. Tato zjištění byla v souladu s kritickou úlohou Sin3a při regulaci vývoje mozkové kůry savců.