TEXT
U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože představuje syndrom souvislé delece genu (chr1: 145.0-146,4 Mb, NCBI36).
Viz 274000 pro další syndrom s přilehlou delecí genu, syndrom trombocytopenie s absencí radia (TAR), který se mapuje na nepřekrývající se oblast chromozomu 1q21.1.
Klinické rysy
Mefford et al. (2008) zjistili u 21 pacientů s delecí 1,35 Mb v chromozomu 1q21.1 značnou variabilitu v úrovni fenotypového projevu mikrodelece; fenotypy zahrnovaly mírnou až střední mentální retardaci, mikrocefalii, srdeční abnormality a kataraktu. Většina osob s delecí měla v anamnéze mírné až střední vývojové opoždění (16 z 21, 76,2 %) a dysmorfické rysy (17 z 21, 81 %), což odpovídá jejich kritériím pro zjištění. Tři rodiče byli rovněž mírně postiženi; 5 probandů však mělo normální kognitivní vývoj a 4 zjevně nepostižení rodiče měli stejnou deleci. Kromě toho mělo 14 z 21 pacientů (66,7 %) a 2 rodiče s delecí mikrocefalii nebo relativní mikrocefalii. Mezi další fenotypové znaky zaznamenané u více než 1 pacienta s delecí patřila vazivová ochablost nebo hypermobilita kloubů u 5 pacientů, vrozená srdeční vada u 6 pacientů, hypotonie u 5 pacientů, záchvaty u 3 pacientů a katarakta u 3 pacientů. Anomálie obličeje byly poměrně variabilní a obecně mírné. Mezi nositeli delece s různými body zlomu nebyly zjištěny žádné pozoruhodné fenotypové rozdíly. Je zajímavé, že stejná delece byla nedávno popsána u dospělého pacienta se schizofrenií (Walsh et al., 2008). Mefford et al (2008) zmapovali zlomový bod u tohoto pacienta a zjistili, že je totožný s tím, který byl nalezen u jejich vzorku pacientů. Mefford et al. (2008) poznamenali, že tuto deleci nalezli u 0,5 % studovaných pacientů s vývojovými abnormalitami.
Brunetti-Pierri et al. (2008) uvedli dalších 21 probandů s mikrodelecí 1q21. Patnáct z nich mělo deleci 1,35 Mb a dalších 6 mělo deleci zahrnující 1,35 a kritickou oblast TAR, která se rozprostírala do celkové velikosti přibližně 2 Mb (274000). Většina mikrodelecí byla dědičná a byla zaznamenána neúplná penetrance. Mezi probandy a jejich postiženými rodiči byla u většiny popsána mikrocefalie. Průměrné Z-skóre frontálního okcipitálního obvodu (FOC) u případů s mikrodelecí (probandi, rodiče a sourozenci nesoucí mikrodeleci) bylo -2,53 (95% interval spolehlivosti = -2,96; -2,11). Statistická analýza pouze probandů přinesla Z skóre -2,55 (95% CI -3,12; -1,98). Autoři uvedli, že makrocefalie se vyskytuje u většiny pacientů s reciprokou mikrodelecí (612475). U pacientů s mikrodelecí 1q21 se jako nejčastější dysmorfické rysy obličeje vyskytovaly frontální bossing, hluboko posazené oči a baňatý nos. U některých, ale ne u všech případů, byly zjištěny četné další vrozené anomálie. U některých byla zjištěna porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), agresivní chování a záchvatovité stavy. Mnozí pacienti byli příliš mladí na to, aby u nich byly zjištěny všechny kognitivní a behaviorální abnormality. U několika postižených rodičů byly zaznamenány poruchy učení.
Bernier et al. (2016) porovnávali fenotyp 19 pacientů s delecí 1q21.1 a 19 pacientů s duplikací 1q21.1 (612475), kteří byli zjištěni prostřednictvím klinického genetického testování. Nositelé delece a duplikace měli několik společných rysů, včetně hraničních kognitivních funkcí, poruch jemné a hrubé motoriky, poruch artikulace a hypotonie. U případů delece patřily mezi nejčastější psychiatrické poruchy internalizační poruchy, jako jsou poruchy nálady a úzkostné poruchy (26 %). Mezi nejčastěji hlášené neurologické zdravotní problémy patřil malý vzrůst (50 %), katarakta (33 %) a srdeční problémy (33 %). U nositelů duplikací patřily mezi nejčastější psychiatrické/vývojové poruchy poruchy autistického spektra (41 %), ADHD (29 %) a mentální postižení (29 %). K nejčastěji hlášeným neurologickým zdravotním problémům patřila skolióza (36 %), malý vzrůst (27 %) a žaludeční vředy (27 %). Zatímco u nosičů delece převažovala mikrocefalie, u nosičů duplikace byla častá makrocefalie.
Molekulární genetika
Při screeningu 5 218 pacientů s nevysvětlitelnou mentální retardací, autismem nebo vrozenými anomáliemi na přítomnost mikrodelecí nebo mikroduplikací v chromozomu 1q21.1 Mefford et al. (2008) identifikovali 25 jedinců s opakovanou delecí 1,35 Mb. Z 21 probandů bez sekundárních abnormalit karyotypu byla delece 1q21.1 u 7 jedinců de novo (3 s mateřským původem, 1 s otcovským původem a 3 s neurčeným rodičovským původem), u 3 byla zděděná po matce, u 4 po otci a u 7 byla dědičnost neznámá (protože rodiče nebyli pro studii k dispozici). Tři rodiče s delecí byli zjevně nepostižení a 4 byli postiženi mírně. V sérii 4 737 kontrolních osob se delece nevyskytovala (p = 1,1 x 10(-7)). Stejná delece byla identifikována u 3 jedinců z nezávislého vzorku 788 pacientů s mentální retardací a vrozenými vadami. Minimálně deleční oblast se rozkládá přibližně na 1,35 Mb na chromozomu 1, 143,65 až 145 Mb (podle sestavení NCBI 35) nebo 145 až 146,35 Mb (podle sestavení NCBI 36) a zahrnuje nejméně 7 genů. Reciproční duplikace (612475) byla přítomna u 9 dětí s mentální retardací nebo poruchou autistického spektra (PAS) a dalšími variabilními znaky (p = 0,02). Protože mutace v genech GJA5 (121013) a GJA8 (600897) způsobují srdeční, respektive oční fenotypy, Mefford et al. (2008) sekvenovali zbývající alely těchto genů u nositelů delece, ale žádné mutace nenašli. Mezi postiženými a nepostiženými nositeli delece nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v epigenetických znacích. Tato delece byla zaznamenána u pacientů s izolovanými srdečními vadami (Christiansen et al., 2004), kataraktou (Redon et al., 2006), mulleriánskou aplazií (Cheroki et al., 2008), autismem (Autism Genome Project Consortium, 2007) a schizofrenií (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008, a Walsh et al., 2008). Mefford et al (2008) uvedli, že ačkoli identifikovali několik nepostižených nositelů delece, je možné, že zdánlivě nepostižení rodiče, kteří mají deleci 1q21, mohou mít nenápadné fenotypové rysy odpovídající deleci, které se projeví při dalším klinickém hodnocení. U jednoho z jejich pacientů byla jemná katarakta a patentní duktus arteriosus zjištěny až po provedení direkčních studií po objevení delece 1q21.
Brunetti-Pierri et al. (2008) předpokládají, že paralog HYDIN nacházející se v intervalu 1q21 (HYDIN2; 610813) je gen citlivý na dávku a že delece 1 kopie je zodpovědná za mikrocefalii pozorovanou u jejich skupiny 21 probandů s mikrodelecí 1q21. Gen HYDIN2 je exprimován výhradně v mozku.
Aby prozkoumali velké varianty počtu kopií (CNV) segregující ve vzácných frekvencích (0,1 až 1,0 %) v běžné populaci jako kandidátní lokusy neurologických onemocnění, Itsara et al. (2009) porovnali velké CNV nalezené v jejich studii 2 500 jedinců s publikovanými údaji od postižených jedinců v 9 genomových studiích schizofrenie, autismu a mentální retardace. Nalezli důkazy podporující asociaci delece na chromozomu 1q21 s autismem a schizofrenií (CNV p = 1,67 x 10(-4)). V této oblasti identifikovali 27 CNV; 24 z nich bylo asociováno s onemocněním.
Sahoo et al. (2011) analyzovali 38 779 jedinců odeslaných do diagnostické laboratoře k vyšetření pomocí microarray na přítomnost variant s počtem kopií zahrnujících 20 předpokládaných lokusů náchylnosti ke schizofrenii. Analyzovali také indikace ke studiu u jedinců s variantami počtu kopií překrývajícími se s variantami nalezenými u 6 jedinců odeslaných pro schizofrenii. Po vyloučení větších zisků nebo ztrát, které zahrnovaly další geny mimo kandidátní lokusy (např. celoramenné zisky/ztráty), Sahoo et al (2011) identifikovali 1 113 jedinců s variantami počtu kopií zahrnujícími lokusy náchylnosti ke schizofrenii a 37 jedinců s variantami počtu kopií překrývajícími se s variantami přítomnými u 6 jedinců odeslaných pro schizofrenii. Z nich 1 035 mělo variantu počtu kopií v jednom ze 6 opakujících se lokusů: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) a 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo et al. (2011) identifikovali 18 jedinců s delecí 1q21.1; 12 bylo de novo, 18 zděděných po matce, 15 zděděných po otci a 73 s neznámou dědičností. Průměrný věk při stanovení diagnózy byl 7,5 roku s věkovým rozmezím 0,2 až 41 let a indikace ke studiu zahrnovaly opoždění vývoje, autismus, neprospívání, dysmorfické rysy, záchvaty, vrozené srdeční vady, polydaktylii a makrocefalii. Sahoo et al. (2011) studovali 107 pacientů s mikrodelecí 1q21.1 mezi 23 250 případy odeslanými do jejich laboratoře s incidencí 0,46 % ve srovnání s 3 případy z 5 674 kontrol, které uvedli Itsara et al. (2009) (p = méně než 0,0001). Dříve uváděné srovnání případů a kontrol v populaci se schizofrenií zaznamenalo výskyt 0,2 % oproti 0,023 % (Kirov et al., 2009). Frekvence zaznamenaná v porovnání případů a kontrol v populaci s variabilním neurovývojovým deficitem byla 0,47 %, podobně jako v populaci Sahoo et al. (2011), přičemž kontrolní frekvence byla 0,0 % (Vassos et al., 2010). Sahoo et al (2011) dospěli k závěru, že výsledky jejich studie, do té doby největší genotypové analýzy lokusů náchylnosti ke schizofrenii, naznačují, že fenotypové účinky variant s počtem kopií spojených se schizofrenií jsou pleiotropní, a naznačují existenci společných biologických drah mezi více neurovývojovými stavy.
Kaminsky et al. (2011) představili do té doby největší studii případů a kontrol s variantami počtu kopií, která zahrnovala 15 749 případů International Standards for Cytogenomic Arrays a 10 118 publikovaných kontrol a zaměřila se na rekurentní delece a duplikace zahrnující 14 oblastí s variantami počtu kopií. Ve srovnání s kontrolami bylo 14 delecí a 7 duplikací významně nadměrně zastoupeno v případech, které poskytovaly klinickou diagnózu jako patogenní. Delece 1q21.1 byla identifikována u 55 případů a 3 kontrol pro p hodnotu 5,38 x 10(-9) a frekvenci 1 z 286 případů.
Dumas et al. (2012) použili specializované bioinformatické nástroje vyvinuté pro skórování vysoce duplikovaných sekvencí DUF1220 k provedení cílené 1q21 array komparativní genomové hybridizace u 42 jedinců s mikrocefalií a makrocefalií spojenou s 1q21. Dumas et al. (2012) ukázali, že z 53 zkoumaných genů v oblasti 1q21 vykazovaly ty se sekvencemi DUF1220 nejsilnější asociaci s velikostí mozku u jedinců s mikrocefalií spojenou s 1q21, zejména s ohledem na 3 evolučně konzervované klady DUF1220 CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) a CON3 (p = 0,0116). Je zajímavé, že všechny geny 1q21 kódující DUF1220 patřící do rodiny NBPF (např. 610414) vykazovaly ve skupině s delecí významné korelace se Z skóre frontálně-okcipitálního obvodu. V podobném průzkumu populace bez onemocnění Dumas et al (2012) ukázali, že počet kopií DUF1220 vykazuje nejsilnější korelaci s objemem šedé hmoty mozkové (CON1, p = 0,0246 a CON2, p = 0,0334). Pozoruhodné je, že pouze sekvence DUF1220 byly konzistentně významné jak v populaci s onemocněním, tak bez onemocnění. Dumas et al. (2012) dospěli k závěru, že jejich data dohromady silně implikují ztrátu počtu kopií DUF1220 v etiologii mikrocefalie spojené s 1q21 a podporují názor, že domény DUF1220 fungují jako obecné efektory evoluční, patologické a normální variability velikosti mozku.