OMIM záznam – # 605899 – GLYCINOVÁ ENCEFALOPATIE; GCE

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože bylo zjištěno, že mutace v několika genech v mitochondriálním systému štěpení glycinu způsobují glycinovou encefalopatii (GCE), známou také jako neketotická hyperglycinemie (NKH). Patří mezi ně geny kódující protein P (GLDC; 238300), protein T (AMT; 238310) a u jednoho pacienta protein H (GCSH; 238330). Většina pacientů s GCE má defekt v genu GLDC.

Klasická novorozenecká forma

Většina pacientů s GCE má novorozenecký fenotyp, který se projevuje v prvních dnech života letargií, hypotonií a myoklonickými záškuby a progreduje do apnoe a často do smrti. U těch, u nichž se obnoví spontánní dýchání, se vyvinou neřešitelné záchvaty a hluboká mentální retardace. U infantilní formy GCE se po bezpříznakovém období a zdánlivě normálním vývoji po dobu až 6 měsíců objevují u pacientů záchvaty a různé stupně mentální retardace. U mírně epizodické formy se pacienti v dětství projevují mírnou mentální retardací a epizodami deliria, chorey a vertikální obrny pohledu během horečnatého onemocnění. U pozdní formy se pacienti v dětství projevují progresivní spastickou diplegií a atrofií optiku, ale intelektové funkce jsou zachovány a záchvaty nebyly zaznamenány (Hamosh a Johnston, 2001). Viz přehled Tada a Hayasaka (1987).

Na rozdíl od glycinemie s ketoacidózou a leukopenií, známé také jako propionová acidemie (606054), se epizodická ketoacidóza se zvracením, neutropenií a trombocytopenií u neketotické hyperglycinemie nevyskytuje. Glycin je jedinou aminokyselinou zvýšenou v séru a moči a jedinou aminokyselinou škodlivou pro tyto pacienty. Někteří zemřeli v novorozeneckém období po průběhu charakterizovaném letargií, slabým pláčem, generalizovanou hypotonií, chybějícími reflexy a periodickými myoklonickými záškuby (Balfe et al., 1965). Několik málo jedinců, kteří dosáhli vyššího věku, vykazuje těžkou mentální retardaci (Mabry a Karam, 1963; Gerritsen et al., 1965).

Hayasaka et al. (1983) studovali systém štěpení glycinu v játrech a mozku získaných při pitvě u 2 kojenců mužského pohlaví s typickou formou neketotické hyperglycinemie. U jednoho z nich byl zjištěn defekt proteinu P, u druhého byl defektní protein T. Zjistili, že se jedná o defektní protein P. Kojenec s defektem proteinu P se narodil nepříbuzným rodičům, byl od narození letargický se špatným sáním, vyvinula se u něj výrazná hypotonie, intermitentní apnoe a špatná reaktivita na podněty, měl mírně zvýšený amoniak v krvi a výrazně zvýšený glycin v krvi a mozkomíšním moku a zemřel ve věku 12 dnů. Imunochemická analýza prokázala nepřítomnost samotného enzymu P proteinu. Druhé dítě vypadalo po narození dobře a první den se dobře kojilo. Třetí den bylo hospitalizováno s „letargií hraničící s kómatem“. Přes ventilační podporu, 7 výměnných transfuzí ke snížení glycinu v krvi a léčbu benzoanem sodným a strychninem dvacátý den zemřel. T protein byl nedetekovatelný v mozku a extrémně nízký v játrech. Pitva v prvním případě s nedostatkem proteinu P prokázala absenci corpus callosum a hydromelii míchy. Autoři uvedli, že se setkali s podobným strukturálním defektem při deficitu komplexu pyruvátdehydrogenázy (viz 312170).

Schutgens et al. (1986) popsali případ s deficitem T proteinu.

Cataltepe et al (2000) popsali 4 pacienty s neketotickou hyperglycinémií, u kterých se vyvinula plicní hypertenze. Dva pacienti měli klasickou novorozeneckou GCE a rozvinula se u nich plicní hypertenze v novorozeneckém období; oba zemřeli na plicní hypertenzi. Další 2 pacienti byli sourozenci z Bangladéše s atypickou GCE, u prvního z nich se plicní hypertenze projevila ve věku 6 let. U jeho bratra byla ve věku 4 let dokumentována plicní hypertenze, která spontánně odezněla a poté se znovu objevila v souvislosti s nedostatkem thiaminu ve věku 21 let.

Van Hove et al. (2000) popsali 4 pacienty s typickou NKH novorozenců, u nichž se v raném dětství vyvinul hydrocefalus vyžadující shunting. Zobrazovací vyšetření mozku odhalilo u všech akutní hydrocefalus, cystu megacisterna magna nebo zadní jámy, výraznou atrofii bílé hmoty a extrémně tenké corpus callosum. Tři starší pacienti měli hluboké vývojové postižení. Van Hove et al. (2000) dospěli k závěru, že rozvoj hydrocefalu u NKH je dalším špatným prognostickým znakem.

V buňkách odvozených od zemřelého chlapce narozeného nepříbuzným srbským rodičům s GCE identifikovali Swanson et al. (2017) homozygotní missense mutaci v genu AMT (S117L; 238310.0009). Funkční expresní studie in vitro ukázaly, že mutantní protein AMT je nestabilní a má pouze 9% zbytkovou enzymatickou aktivitu ve srovnání s kontrolami. Pacient byl neobvyklý, protože u něj byla původně hlášena D-glycerová acidurie (220120) způsobená homozygotní frameshift mutací v genu GLYCTK (610516.0001) (Brandt et al., 1974; Sass et al., 2010). Zvýšená hladina glycinu u pacienta byla považována za sekundární příčinu defektu GLYCTK; molekulární nálezy však potvrdily, že u pacienta došlo k neobvyklému souběhu 2 vrozených chyb metabolismu. Swanson et al. (2017) dospěli k závěru, že D-glycerová acidurie nezpůsobuje nedostatečnou aktivitu enzymu štěpícího glycin ani neketotickou hyperglycinemii.

Atypická mírná forma

Na rozdíl od klasické novorozenecké formy poruchy je atypická neboli mírná glycinová encefalopatie fenotypově heterogenní a nespecifická, což ztěžuje diagnostiku (Flusser et al., 2005).

Cole a Meek (1985) zdůraznili výskyt deficitu expresivní řeči a neurologických abnormalit při interkurentních infekcích jako nápadné rysy mírnější formy onemocnění. Do této kategorie spadají také případy Ando et al. (1978), Fraziera et al. (1978) a Flanneryho et al. Hayasaka et al. (1987) uvádějí jednoho pacienta s atypickou GCE a rysy progresivní degenerace centrálního nervového systému.

Dinopoulos et al (2005) uvedli 3 nepříbuzné dospělé osoby s mírnou formou glycinové encefalopatie potvrzenou genetickou analýzou (238300.0008; 238300.0009). Všichni 3 pacienti vykazovali v kojeneckém věku hypotonii a měli opožděný vývoj. U jednoho pacienta se ve věku 4 let objevila apendikulární ataxie a choreoathetoidní pohyby. Mezi 5. a 12. rokem věku měl časté výbuchy agresivity. Navštěvoval speciální třídy a absolvoval střední školu. Druhý pacient byl po narození hypotonický a během prvního týdne života se u něj objevily záchvaty. Agresivní chování bylo zaznamenáno ve 12 letech; byl plně závislý na rodině. U třetího pacienta se hypotonie objevila ve věku 6 měsíců. Byla u něj diagnostikována porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), měl výbuchy agresivity a impulzivity. Léčba dextrometorfanem byla neúčinná. Školu absolvoval ve speciálních třídách. Biochemická analýza prokázala reziduální aktivitu GLDC v rozmezí 6-8 %, což podle Dinopoulose et al. (2005) může vysvětlovat mírnější klinický fenotyp. Autoři zdůraznili klinickou heterogenitu mírné formy GCE.

Flusser et al. (2005) referovali o velkém konsanguinním izraelském beduínském rodu, u jehož 9 členů byla genetickou analýzou potvrzena atypická GCE (238300.0010). Většina pacientů se během prvních měsíců života projevovala abnormálními pohyby, včetně mírné až středně těžké generalizované hypotonie, laterálního kývání hlavou, choreoathetoidních pohybů rukou a převalování tablet. Sedm pacientů mělo záchvaty s generalizovanými abnormalitami hrotů a pomalých vln v EEG; 2 pacienti měli infantilní křeče s hypsarytmií. Všichni měli opožděný motorický vývoj, středně těžkou mentální retardaci a omezenou expresivní řeč. Pacienti také vykazovali v kojeneckém věku podrážděnost a neklid a později se u nich projevilo agresivní a destruktivní chování. Léčba byla neúčinná.

Yu et al. (2013) popsali 3 děti z příbuzenské rodiny, které měly poruchu autistického spektra a které nesly homozygotní mutaci v genu AMT. Ačkoli jednotlivě nebyly diagnostikovány, 3 postižené děti vykazovaly řadu neurologických příznaků, které v souhrnu silně naznačovaly NKH. Nejstaršímu dítěti bylo 12 let a kromě diagnózy poruchy autistického spektra mělo v anamnéze těžkou epilepsii, přičemž první záchvaty se objevily ve věku 10 měsíců. Druhému dítěti bylo 9 let a trpělo autismem a epilepsií, ale jeho záchvaty byly mírnější. Třetímu dítěti byly 2 roky, mělo opoždění řeči a motoriky a neslo diagnózu pervazivní vývojové poruchy (PDD), ale mělo pouze 1 febrilní záchvat. Přímá biochemická analýza mutace (ile308 na phe, I308F) prokázala sníženou aktivitu. Při srovnání s klasickými hodnotami spojenými s NKH byla aktivita štěpení glycinu u mutované alely na mírném konci rozmezí uváděných hodnot, což naznačuje, že postižené děti v této rodině trpěly nediagnostikovanou atypickou NKH projevující se poruchou autistického spektra a záchvaty. Screening plazmatických aminokyselin byl u 2 starších dětí normální, což je výsledek, který se obvykle vyskytuje u mírnějších forem NKH.

Přechodná novorozenecká hyperglycinemie

Přechodná novorozenecká hyperglycinemie (TNH) je charakterizována zvýšenou hladinou glycinu v plazmě a mozkomíšním moku při narození, která se normalizuje během 2 až 8 týdnů. TNH je na počátku klinicky a biochemicky neodlišitelná od typické neketotické hyperglycinemie. Applegarth a Toone (2001) se zabývali 7 případy přechodné NKH.

Korman et al. (2004) popsali 3 sourozence z konsanguinní muslimské palestinské rodiny, kteří měli neobvyklý fenotyp NKH. U všech 3 sourozenců byla diagnostikována NKH během prvních 3 dnů života s charakteristickou zvýšenou hladinou glycinu v mozkomíšním moku a plazmě a zvýšeným poměrem glycinu v mozkomíšním moku a plazmě. U žádného z nich se však nerozvinuly neurologické příznaky a všichni vykazovali přiměřený vývoj, včetně dobrých školních výsledků u 2 dětí školního věku. U 2 starších dětí byla zjištěna přetrvávající hyperglycinemie. Pacient z druhé nepříbuzné rodiny s diagnózou NKH měl mírné neurologické následky. Korman et al. (2004) identifikovali u všech 4 pacientů homozygotní mutaci v genu GLDC (238300.0006), u které bylo prokázáno zachování 32 % zbytkové aktivity enzymu in vitro. Autoři se domnívají, že tito pacienti vykazují nový fenotyp NKH.

Nonketotická hyperglycinemie se dědí jako autozomálně recesivní znak.

Gerritsen et al. (1965) popsali abnormálně nízké vylučování oxalátů močí a postulovali defekt glycin oxidázy. Ando et al. (1968) lokalizovali defekt do glycinformiminotransferázy. Tada et al. (1969) došli k závěru, že primární poškození u hyperglycinemie neketotického typu je v reakci štěpení glycinu. Baumgartner et al. (1969) ukázali, že neketotická varieta může mít fulminantní časný nástup. Defekt se týká enzymu, který se podílí na přeměně glycinu na CO2, NH3 a kyselinu hydroxymethyltetrahydrofolovou. De Groot et al. (1970) popsali 2 postižené sestry s příbuznými rodiči a předložili důkazy naznačující, že defekt spočívá spíše v glycin dekarboxyláze než v glycin oxidáze.

Toone et al. (2003) provedli retrospektivní analýzu skupiny pacientů s NKH a zjistili, že více než 50 % z nich mělo mutace T proteinu (238310). Studovaní pacienti měli 1 nebo více neobvyklých biochemických nálezů: reziduální aktivitu systému štěpení glycinu v játrech, reziduální aktivitu systému štěpení glycinu v lymfoblastech a/nebo zvýšený poměr glycinu k serinu v plodové vodě při normální hladině glycinu v plodové vodě při prenatální diagnostice. Vybraní pacienti měli mnohem vyšší výskyt defektů T-proteinu, než se očekává v celkové populaci pacientů s NKH. Toone et al. (2003) uvedli 3 nové mutace a 5 polymorfismů genu pro T protein, metody PCR/restrikčních enzymů pro 1 mutaci a 2 polymorfismy a odhad jejich frekvence u normálních kontrol.

Vysoká frekvence glycinové encefalopatie byla zjištěna ve Finsku; výskyt byl odhadnut na 1 z 55 000 novorozenců celkově a 1 z 12 000 v severním Finsku (von Wendt a Simila, 1980; Boneh et al., 2005). Vysoký výskyt byl zaznamenán také v Britské Kolumbii a v malých arabských vesnicích v Izraeli (Boneh et al., 2005).

Applegarth a Toone (2001) přezkoumali laboratorní diagnostiku glycinové encefalopatie a potvrdili 9 mutací v T proteinu a 8 mutací v P proteinu.

Tan et al. (2007) uvádějí, že v průběhu 8 let vyšetřili 733 527 dětí v rámci novorozeneckého screeningového programu v Novém Jižním Walesu a následně diagnostikovali 9 dětí s neketotickou hyperglycinémií. U dvou z nich byla hladina glycinu u novorozenců vyšší než jejich mezní hodnota a projevila se do 72 hodin. Zbývající pacienti nemohli být diagnostikováni pomocí novorozeneckého screeningu bez nepřijatelně vysoké míry odvolání. Tan et al (2007) dospěli k závěru, že děti s neketotickou hyperglycinémií obvykle nebylo možné identifikovat pomocí tehdy dostupných strategií novorozeneckého screeningu.

Prenatální diagnostika

Hayasaka a kol (1990) popsali prenatální diagnostiku neketotické hyperglycinemie pomocí enzymatické analýzy systému štěpení glycinu v choriových klcích. Toone et al. (1994) popsali své zkušenosti s přímou analýzou enzymu štěpení glycinu ve vzorcích choriových klků u 50 rizikových těhotenství.

Applegarth et al (2000) uvedli 3 falešně negativní výsledky prenatální diagnostiky pomocí přímého měření aktivity enzymu štěpení glycinu v nekultivované tkáni choriových klků z 290 těhotenství s rizikem glycinové encefalopatie. Kvůli těmto falešně negativním výsledkům Applegarth et al. (2000) radí, že existuje šedá zóna neinterpretovatelné aktivity, kde se překrývají postižené a normální hodnoty enzymu, a navrhují, že existuje přibližně 1% pravděpodobnost, že z těhotenství s normální aktivitou vzorku choriových klků vzejde postižené dítě.

Kure et al. (1999) provedli prenatální diagnostiku NKH pomocí enzymatické analýzy vzorků choriových klků u 28 rodin a pomocí analýzy DNA u 2 rodin. Ve 26 rodinách poskytla enzymatická analýza glycinového štěpného systému (GCS) jednoznačnou diagnózu; neprůkazné výsledky ve 2 rodinách byly způsobeny hraniční aktivitou GCS. V obou těchto rodinách byl analyzován druhý choriový vzorek. V jednom případě byla aktivita GCS v druhém vzorku normální a dítě nemělo NKH. V druhém případě Kure et al. (1999) opět zjistili extrémně nízkou aktivitu GCS v druhém vzorku, ale narodilo se zdravé dítě. Příčina tohoto falešně pozitivního výsledku nebyla známa. Kure et al. (1999) rovněž informovali o možnosti získat jednoznačnou prenatální diagnózu ve finských i izraelských arabských rodinách v důsledku převažujících mutací v těchto populacích. Mutace H42R v proteinu T (238310.0003) může vést k nejednoznačné enzymatické aktivitě, což naznačuje výhodu pro analýzu DNA.

Hamosh et al. (1992) uvádí klinické a elektrofyziologické zlepšení u dítěte s GCE, které bylo léčeno dextrometorfanem a benzoanem sodným počínaje dvanáctým dnem života. Dextrometorfan je nekompetitivní antagonista glutamátového receptoru typu NMDA, který může být stimulován glycinem. Zammarchi et al. (1994) zaznamenali při stejném režimu pouze přechodné zlepšení, když byla léčba zahájena v 65. hodině života. Dítě zemřelo v 5 měsících a 7 dnech věku navzdory zvyšování dávek dextrometorfanu až na 40 mg na kilogram a den. Enzymatický základ GCE u úspěšně nebo neúspěšně léčeného kojence nebyl specifikován. Autoři spekulovali, že rozdílné reakce mohou odrážet genetickou heterogenitu.

Léčba pacientů s GCE vysokými dávkami benzoátu může vést ke snížení hladiny glycinu v mozkomíšním moku a zlepší kontrolu záchvatů a bdělost (Hamosh et al., 1992), čímž se zlepší kvalita života přeživších kojenců, ale ani při včasném zahájení nemusí zabránit rozvoji mentální retardace (Zammarchi et al., 1994). Epizody letargie, kómatu a zvýšeného počtu záchvatů mohou být způsobeny jak hyperglycinémií z nedostatečné dávky benzoátu, tak toxicitou v důsledku předávkování. Van Hove et al (1995) zjistili nedostatek karnitinu v plazmě u 3 ze 4 pacientů s GCE léčených benzoanem sodným a benzoylkarnitin byl identifikován v plazmě, moči a mozkomíšním moku. Léčba L-karnitinem normalizovala hladinu karnitinu v plazmě. U pacientů užívajících benzoát se doporučuje pečlivé sledování hladin glycinu, benzoátu a karnitinu.

Neuberger et al. (2000) referovali o 6měsíční holčičce, která se projevovala hypotonií a mírnou psychomotorickou retardací, u níž byla následně zjištěna NKH potvrzená sníženou aktivitou systému štěpení glycinu v játrech. Poté, co se u pacientky objevila hypsarytmie a měla jeden záchvat, byla zahájena léčba benzoanem sodným i dextrometorfanem. Během následujícího roku byla dívka bez záchvatů se zlepšením EEG aktivity a vykazovala opožděný, ale kontinuálně postupující psychomotorický vývoj. Ve věku 20 měsíců začala volně chodit, ale měla generalizovanou svalovou hypotonii a středně těžkou mentální retardaci. Přerušení podávání dextrometorfanu po jednom roce nevedlo ke změně klinického ani EEG stavu. Po vysazení benzoanu sodného se však objevila epileptická aktivita v EEG a změny chování. Tyto změny okamžitě vymizely po opětovném nasazení léčby benzoanem sodným.

Korman a kol (2006) popsali případ pacienta s NKH způsobenou homozygotní mutací v genu GLDC. Narodil se palestinským Arabům z prvního manželství. Pacient byl diagnostikován prenatálně a od narození léčen perorálním benzoanem sodným a antagonistou NMDA receptorů ketaminem. Přestože se u novorozence nevyskytla hypotonie a apnoe, dlouhodobý výsledek ve věku 11 měsíců byl špatný, s neřešitelnými záchvaty a těžkou psychomotorickou retardací. Korman et al. (2006) poznamenali, že plazmatická hladina glycinu u tohoto dítěte byla po narození normální, což pravděpodobně odráželo placentární clearance, zatímco hladina glycinu v mozkomíšním moku byla výrazně zvýšená, což naznačuje, že vyvíjející se mozek byl prenatálně vystaven potenciální toxicitě glycinu.

Nonketotická hyperglycinémie byla původně pojmenována tak, aby se odlišila od ketotické hyperglycinémie, která je nyní známa jako propionová acidémie (606054). Protože toto rozlišení již není nutné a dochází ke klinické záměně hyperglycinemie a hyperglykemie, je vhodnějším názvem pro tuto poruchu glycinová encefalopatie (Hamosh, 2001).

.