OMIM záznam – # 125370 – DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIAN ATROPHY; DRPLA

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože dentatorubrální-pallidoluyská atrofie (DRPLA) je způsobena heterozygotním rozšířeným trinukleotidovým opakováním v genu ATN1 (607462) na chromozomu 12p13.

Dentatorubrální-pallidoluysiánská atrofie (DRPLA) je vzácné autozomálně dominantní neurodegenerativní onemocnění s protektivními klinickými projevy sestávajícími z různých kombinací myoklonu, záchvatů, ataxie, choreoatetózy a demence. Klinické projevy korelují s velikostí příčinných CAG repetic, a proto se u postižených členů rodiny mohou vyskytovat velmi odlišné projevy poruchy (shrnutí podle Vinton et al., 2005).

Naito a Oyanagi (1982) popsali u 5 rodin syndrom myoklonické epilepsie, demence, ataxie a choreoatetózy. Při pitvě spočívaly hlavní neuropatologické změny v kombinované degeneraci dentatorubrálního a pallidoluysního systému. Dědičnost byla autozomálně dominantní. Začátek onemocnění byl obvykle ve dvaceti letech a smrt ve čtyřiceti letech. Ačkoli toto onemocnění bylo pravděpodobně poprvé popsáno Smithem et al. (1958) a několik sporadických případů bylo hlášeno ze západních zemí, zdá se, že tato porucha je velmi vzácná, s výjimkou Japonska, kde byly popsány další dědičné případy (Iizuka et al., 1984; Iwabuchi et al., 1985; Takahashi et al., 1988). Hirayama et al. (1981) klasifikovali 3 klinické formy DRPLA: ataxo-choreoathetoidní formu, pseudo-Huntingtonovu formu a formu myoklonické epilepsie.

Tomoda et al. (1991) popsali japonskou rodinu s 12 postiženými jedinci ve 3 generacích. Zdůraznili, že pacienti se začátkem v dětství mají obvykle syndrom progresivní myoklonické epilepsie (PME) (254800).

Warner et al. (1994) popsali 1 rodinu ve Spojeném království, v níž byla prokázána expanze opakování DRPLA u 3 postižených sourozenců. Při studiu Huntingtonovy choroby (HD; 143100) ve Wessexu ve Velké Británii nalezli Connarty et al. (1996) druhou rodinu s DRPLA. Postiženi byli otec a dcera.

V jedné japonské rodině pozorovali Saitoh et al (1998) 5 různých klinických typů DRPLA. U dvou sourozenců a jejich strýce z otcovy strany se projevil juvenilní typ, otec sourozenců měl pozdně dospělý typ a další strýc z otcovy strany měl časně dospělý typ. Genová analýza potvrdila diagnózu u probandky a jejího sourozence. Sledováním klinického průběhu a elektroencefalografických změn zjistili, že typy epileptických záchvatů a EEG se u juvenilních pacientů s DRPLA s postupujícím průběhem měnily. Sourozenci vykazovali různé stupně klinické závažnosti navzdory podobné expanzi DNA zjištěné v jejich lymfocytech (viz GENOTYPOVÉ/FENOTYPOVÉ KORELACE).

Shimojo et al. (2001) popsali 2 nepříbuzné pacienty s infantilní DRPLA. Oba pacienti se vyvíjeli normálně až do věku přibližně 6 měsíců, kdy se objevily motorické příznaky, jako je obtížné ovládání hlavy, choreoatetóza, hyperkinetické pohyby, mimovolní pohyby a záchvaty. MRI obou pacientů prokázala mozkovou atrofii a opožděnou myelinizaci. Velikost opakování CAG byla 93 a 90, což představuje extrémní expanzi opakování. Přestože rodiče odmítli analýzu DNA, Shimojo et al. (2001) předpokládali, že časný začátek a závažný klinický průběh souvisí s dlouhými repeticemi.

Syndrom Haw River

Farmer et al. (1989) popsali rodinu s předky narozenými v Haw River v Severní Karolíně, která obsahovala členy v 5 generacích s autozomálně dominantní neurologickou poruchou. Ta byla charakterizována rozvojem ataxie mezi 15. a 30. rokem života, záchvaty, choreiformními pohyby, progresivní demencí a smrtí po 15 až 25 letech nemoci. Neuropatologické nálezy u dvou zemřelých členů rodiny vykazovaly pozoruhodně podobné nálezy, včetně výrazné ztráty neuronů v dentátovém jádře, mikrokalcifikací globus pallidus, neuroaxiální dystrofie nucleus gracilis a demyelinizace centrum semiovale. Klinické a patologické nálezy spolu úzce souvisely: ataxie a chorea souvisely se závažnou ztrátou neuronů v dentátovém jádře s kalcifikací v globus pallidus. Demence byla důsledkem progresivní demyelinizace centrum semiovale a ztráta funkce zadního sloupce byla důsledkem neuroaxiální dystrofie nucleus gracilis a nucleus cuneatus.

Burke et al. (1994) uvedli, že mezi fenotypové rozdíly mezi syndromem Haw River a DRPLA patří nepřítomnost myoklonických záchvatů u HRS a také přítomnost rozsáhlé demyelinizace subkortikální bílé hmoty, kalcifikace bazálních ganglií a neuroaxiální dystrofie, které se u DRPLA nevyskytují.

Způsob přenosu DRPLA v rodinách, o nichž referovali Naito a Oyanagi (1982), Tomoda et al. (1991) a další, odpovídal autozomálně dominantní dědičnosti.

Kondo et al (1990) prokázali, že mutovaný gen u této poruchy není alelou lokusu Huntingtonovy choroby (143100), i když existuje dostatečný fenotypový překryv, který vede k záměně diagnózy; zjistili, že ve 4 rodinách byly negativní skóre lod pro DRPLA a D4S10, lokus poprvé spojený s HD.

Nagafuchi et al. (1994) citovali analýzy vazeb pomocí polymorfních markerů v rodinách s DRPLA, které lokalizovaly odpovědný genový lokus na chromozom 12p. Lokus DRPLA segregoval s CD4 (186940), s maximem lod = 3,61 při theta = 0,00, a také s VWF (613160), s maximem lod = 3,32 při theta = 0,06. Zjistili také, že lokus DRPLA se vyskytuje na chromozomech 1 a 2, kde se vyskytuje na chromozomech 1 a 2. CD4 i VWF se nacházejí na chromozomu 12pter-p12. Pro přesné určení umístění genu DRPLA studovali Kuwano et al. (1996) genotypy 4 pacientů, z nichž každý měl jinou deleci 12p. Gen pro DRPLA byl přiřazen do oblasti 12p13.1-p12.3.

Burke et al. (1994) zjistili, že lokus HRS je úzce spojen s oblastí DRPLA na 12p.

Cancel et al. (1994) studovali velký francouzský rod, u kterého byla porucha u 11 postižených jedinců považována za odpovídající DRPLA. Byl však nalezen náznak vazby na oblast chromozomu 14 (q24.3-qter), kde byl mapován gen pro spinocerebelární ataxii-3 (SCA3)/Machado-Josephovu nemoc (607047).

DRPLA je jedním z několika příkladů poruch souvisejících s expanzí trinukleotidové repetice. Koide et al. (1994) prohledali katalog genů identifikovaných Li et al. (1993), které obsahují trinukleotidové repetice exprimované v lidském mozku. Jeden z těchto cDNA, B37 (ATN1), o němž je známo, že je mapován na chromozomu 12, byl zkoumán a bylo zjištěno, že vykazuje expanzi CAG repetice (607462.0001) u 22 jedinců s DRPLA. Syndrom křehkého X (300624), myotonická dystrofie (viz 160900), Kennedyho choroba (313200), Huntingtonova choroba, spinocerebelární ataxie-1 (SCA1; 164400) a křehká mentální retardace XE (viz 309548) byly dříve identifikované poruchy způsobené expanzí trinukleotidových repetic.

Burke et al. (1994, 1994) prokázali, že navzdory jejich odlišnému kulturnímu původu a klinickým a patologickým rozdílům jsou syndrom Haw River a DRPLA způsobeny stejnou rozšířenou CAG repeticí v genu ATN1 (607462.0001).

Burke et al. (1994) naznačili, že rozdíl v rasové frekvenci DRPLA je pravděpodobně způsoben rozdíly ve velikosti repetice. Frekvence alely opakování střední velikosti byla velmi nízká u Evropanů, poněkud vyšší u Afroameričanů a relativně vysoká (5-10 %) u Japonců. To je situace srovnatelná s faktickou absencí myotonické dystrofie (DM; 160900) u jihoafrických černochů, u nichž je frekvence CTG repetic velké délky mnohem nižší než u bílé a japonské populace (Goldman et al., 1994). Viz grafy rozložení frekvencí trinukleotidových repetic CAG ve 3 populacích, které uvádí Burke et al. (1994), včetně japonských kolegů.

Genetická anticipace

Koide et al (1994) zjistili dobrou korelaci mezi velikostí expanze (CAG)n repetic a věkem nástupu nemoci. Pacienti s dřívějším začátkem měli tendenci mít fenotyp progresivní myoklonické epilepsie a větší expanze. Navrhli, že širokou škálu klinických projevů DRPLA lze vysvětlit variabilní nestabilní expanzí repetice CAG. Ačkoli bylo analyzováno pouze 5 případů otcovského přenosu a 2 případy mateřského přenosu, délka jednotky repetice se změnila ve všech případech: průměrná změna délky repetice u otcovského přenosu činila nárůst o 4,2 repetice, zatímco u mateřského přenosu došlo ke snížení o 1,0 repetice.

Nagafuchi et al. (1994) zjistili, že u normálních jedinců se velikost repetic pohybovala v rozmezí 7 až 23 opakování. U pacientů byla jedna alela rozšířena na 49 až 75 opakování nebo příležitostně i více. Expanze byla obvykle spojena s otcovským přenosem. Stejně jako Koide et al. (1994) zjistili, že velikost repetic úzce koreluje s věkem nástupu příznaků a se závažností onemocnění. Komure et al. (1995) analyzovali trinukleotidové repetice CAG u 71 jedinců z 12 japonských rodokmenů DRPLA, které zahrnovaly 38 postižených jedinců. Normální alely se pohybovaly od 7 do 23 repetic, zatímco postižení jedinci měli od 53 do 88 repetic. Stejně jako Koide et al. (1994) a Nagafuchi et al. (1994) zjistili významnou negativní korelaci mezi délkou CAG repetic a věkem nástupu. U 80 % otcovských přenosů došlo k nárůstu o více než 5 opakování, zatímco všechny mateřské přenosy vykazovaly buď pokles, nebo nárůst o méně než 5 opakování.

Aoki et al. (1994) prokázali, že k anticipaci s rozšířením opakování CAG může dojít jak prostřednictvím matek, tak prostřednictvím otců. Zkoumali 2 rodiny, v nichž potomci vykazovali progresivní myoklonickou epilepsii s nástupem v dětství. V jedné rodině pacienti první generace vykazovali mírnou mozečkovou ataxii s nástupem v 52 až 60 letech. Pacientka z druhé generace, matka, vykazovala těžkou ataxii s nástupem na počátku třicátých let. Potomci třetí generace vykazovali mentální retardaci, křeče a myoklonus od 8 let věku. Sano et al. (1994) studovali 4 rodiny a rovněž prokázali anticipaci. Pacienti staršího věku trpěli mozečkovou ataxií s demencí nebo bez ní, zatímco u pacientů mladšího věku se projevoval progresivní myoklonusový epileptický syndrom sestávající z mentální retardace, demence a mozečkové ataxie, jakož i epilepsie a myoklonu. Anticipace při otcovském přenosu byla významně vyšší než při mateřském přenosu.

Sato et al. (1995) zaznamenali homozygozitu pro skromnou (57 repetic) tripletovou repetici u muže s časným nástupem DRPLA ve věku 17 let. Jeho rodiče byli bratranci z prvního kolene a ve věku 73 a 71 let byli neurologicky normální, přestože měli 57 CAG repetic v heterozygotním stavu. Čtyři probandovi sourozenci zemřeli ve věku 12 let s fenotypem progresivní myoklonické epilepsie. Tato zjištění podpořila hypotézu, že klinické příznaky DRPLA jsou stejně jako u Machado-Josephovy choroby ovlivněny dávkou expanze tripletových repetic, na rozdíl od Huntingtonovy choroby, u níž se homozygotní stav zřejmě klinicky neliší od stavu heterozygotního.

Norremolle et al. (1995) popsali dánskou rodinu, u níž se předpokládalo, že postižené osoby v nejméně 3 generacích trpí Huntingtonovou chorobou. Protože analýza genu pro huntingtin odhalila normální alely a protože někteří z pacientů měli záchvaty, analyzovali gen B37 a zjistili výrazně prodloužené CAG repetice, jak bylo hlášeno v případech DRPLA. Norremolle et al. (1995) uvedli, že postižené osoby s téměř identickou délkou repetic vykazovaly velmi odlišné příznaky. Bylo pozorováno jak rozšíření, tak zkrácení při otcovském přenosu.

Ikeuchi et al. (1996) analyzovali segregační vzorce 411 přenosů u 24 rodokmenů DRPLA a 80 přenosů u 7 rodokmenů Machado-Josephovy choroby (MJD; 109150), přičemž diagnózy byly potvrzeny molekulárním testováním. Významné deformace ve prospěch přenosu mutantních alel byly zjištěny v samčí meióze, kde byly mutantní alely přeneseny na 62 % všech potomků u DRPLA (P méně než 0,01) a 73 % u MJD (P méně než 0,01). Výsledky byly považovány za konzistentní s meiotickým pohonem u obou poruch. Autoři uvedli, že vzhledem k tomu, že výraznější meiotická nestabilita délky trinukleotidových repetic CAG je pozorována u mužské meiózy než u ženské meiózy a že meiotický drive je pozorován pouze u mužské meiózy, tyto výsledky zvyšují možnost, že za meiotickým drivem a meiotickou nestabilitou u mužské meiózy stojí společný molekulární mechanismus.

Potter (1996) na základě studií v rozsáhle postižené rodině z Tennessee zdůraznil vnitrorodinnou variabilitu a nedostatek úzké korelace mezi věkem nástupu a počtem (CAG)n opakování u tohoto onemocnění. Studie byly provedeny na DNA získané z leukocytů; u DRPLA byla zaznamenána tkáňově specifická nestabilita (somatický mozaicizmus).

Takiyama et al. (1999) stanovili velikost CAG repetic u 427 jednotlivých spermií od 2 mužů s DRPLA. Průměrný rozptyl změny velikosti opakování CAG ve spermiích pacientů s DRPLA (288,0) byl větší než jakýkoli rozptyl velikosti opakování CAG ve spermiích pacientů s Machado-Josephovou chorobou (38,5), Huntingtonovou chorobou (69,0) a spinální a bulbární svalovou atrofií (16,3; 313200), což je v souladu s klinickým pozorováním, že genetická anticipace na otcovský přenos DRPLA je mezi chorobami s opakováním CAG nejvýraznější. Rozptyl byl u obou pacientů rozdílný (51,0 vs 524,9, P větší než 0,0001). Segregační poměr spermií s normální a rozšířenou alelou byl 1:1.

Vinton et al. (2005) popsali 3generační kavkazskou rodinu makedonského původu s DRPLA, která se ve 3 generacích projevovala velmi mírným nástupem u starších osob, těžkým nástupem u mladých dospělých a těžkým nástupem u dětí. U tří pacientů byla prokázána expanze atrofinu-1 o velikosti 52, 57 a 66 repetic. Vinton et al. (2005) uvedli, že velikost prarodičovské trinukleotidové expanze 52 repetic je nejmenší dosud zaznamenanou zjevně patogenní mutací.

Studiem expanze CAG v mozku a dalších tkáních od 6 nepříbuzných pacientů s DRPLA Ueno et al. (1995) prokázali, že velikosti expanze CAG v různých oblastech mozku, s výjimkou mozečku, byly obecně o několik opakování větší než v ostatních periferních tkáních. Vzorky mozku vykazovaly větší variabilitu expanze ve srovnání s ostatními tkáněmi, ale ani velikost expanze CAG, ani stupeň variability opakování CAG se neshodovaly s podrobnými nálezy neuropatologického postižení. Došli k závěru, že somatická nestabilita opakování CAG způsobuje tkáňovou variabilitu, ale že selektivitu buněčného poškození u DRPLA musí vysvětlovat jiné regionální faktory nebo faktory specifické pro daný typ buněk.

Burke et al. (1996) prokázali, že syntetické polyglutaminové peptidy, protein DRPLA a huntingtin (613004) od nepostižených jedinců s normální velikostí polyglutaminových traktů se vážou na glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenázu (GAPD; 138400). Autoři postulovali, že onemocnění charakterizovaná přítomností rozšířené CAG repetice mohou mít společnou metabolickou patogenezi zahrnující GAPD jako funkční složku. Roses (1996) a Barinaga (1996) provedli přehled těchto zjištění.

Hayashi et al. (1998) použili protilátku proti ubikvitinu k vyšetření mozku a míchy 7 pacientů s DRPLA. Nalezli malé, kulaté imunoreaktivní intranukleární inkluze v neuronech i gliových buňkách v různých oblastech mozku. Elektronová mikroskopie ukázala, že tyto inkluze se skládají ze zrnitých a vláknitých struktur. Tato zjištění silně naznačují, že u DRPLA výskyt neuronálních a gliových inkluzí přímo souvisí s příčinnou rozšířenou repeticí CAG, že neurony jsou postiženy mnohem více, než se dosud předpokládalo, a že do procesu onemocnění jsou zapojeny i gliové buňky.

Sisodia (1998) se zabýval významem jaderných inkluzí u poruch s glutaminovými repeticemi. Komplexní přehled DRPLA, včetně japonské literatury, viz Kanazawa (1998).

Yamada et al. (2002) uvedli, že někteří pacienti s DRPLA mají léze bílé hmoty charakterizované neuropatologicky difuzní myelinovou bledostí. Počet lézí koreluje s rostoucím věkem, přičemž u mladistvých je mírnějšího stupně a u starších dospělých je závažnější. V imunohistochemických studiích mozků 12 postižených pacientů a transgenních myší s rozšířenými (CAG)n repeticemi zjistili Yamada et al. (2002) imunoreaktivitu pro polyQ v některých gliových jádrech, která se zvyšovala s větší expanzí (CAG)n repetic. Autoři dospěli k závěru, že oligodendrocyty jsou cílem patogeneze polyQ u DRPLA a mohou vést k degeneraci bílé hmoty.

Protože se DRPLA vyskytuje téměř pouze u Japonců, Koide et al. (1994) navrhli, že může existovat efekt zakladatele. V celostátním průzkumu japonských pacientů odhadli Hirayama et al. (1994) prevalenci všech forem spinocerebelární degenerace na 4,53 na 100 000, z čehož u 2,5 % byla odhadnuta DRPLA. Watanabe et al (1998) vyšetřili 101 rodů se spinocerebelární ataxií z centrálního japonského ostrova Honšú pomocí molekulárně diagnostického přístupu s amplifikací CAG trinukleotidových repetic příčinných genů. DRPLA se umístila na druhém místě v prevalenci a tvořila 19,8 % případů.

DRPLA byla v Evropě považována za vzácnou. Dubourg et al. (1995) při průzkumu 117 francouzských pacientů s mozečkovou ataxií z 94 rodin nenašli jediný případ a dospěli k závěru, že DRPLA je ve francouzské populaci vzácná.

U 202 japonských a 177 kavkazských rodin s autozomálně dominantní SCA Takano et al (1998) zjistili, že prevalence DRPLA je významně vyšší v japonské populaci (20 %) ve srovnání s kavkazskou populací (0 %). To odpovídalo vyšší frekvenci velkých normálních alel ATN1 CAG (více než 17 repetic) u japonských kontrol ve srovnání s kavkazskými kontrolami. Tato zjištění naznačují, že velké normální alely přispívají ke vzniku rozšířených alel, které vedou k dominantní SCA.

Shimizu et al. (2004) odhadli prevalenci autozomálně dominantní cerebelární ataxie (ADCA) v japonské prefektuře Nagano na nejméně 22 případů na 100 000 obyvatel. Třicet jedna z 86 rodin (36 %) bylo pozitivních na opakované expanze způsobující onemocnění SCA: Nejčastější formou byla SCA6 (183086) (19 %), následovaná DRPLA (10 %), SCA3 (109150) (3 %), SCA1 (2 %) a SCA2 (183090) (1 %). Autoři konstatovali, že prevalence SCA3 byla ve srovnání s jinými regiony Japonska nižší a že počet geneticky neurčených rodin s SCA v Naganu byl mnohem vyšší než v jiných regionech. Nagano je centrální okres hlavního japonského ostrova, který se nachází v hornaté oblasti obklopené Japonskými Alpami. Omezená geografická poloha naznačuje, že k vysoké frekvenci geneticky neurčených rodin ADCA mohl přispět efekt zakladatele.

DRPLA byla zřejmě poprvé popsána Smithem et al (1958). Smith (1975) o této poruše psal pod označením dentatorubropallidoluysní atrofie.