OMIM.org: využití znalostí napříč vztahy mezi fenotypy a geny

Abstrakt

Po více než 50 let je Mendelian Inheritance in Man kronikou kolektivních znalostí oboru lékařské genetiky. Zpočátku katalogizovala známé dědičné poruchy vázané na chromozom X, autozomálně recesivní a autozomálně dominantní dědičné poruchy, ale postupně se stala hlavním úložištěm kurátorských informací o genech i genetických fenotypech a vztazích mezi nimi. Každému fenotypu a genu je přiřazen samostatný záznam se stabilním, jedinečným identifikátorem. Záznamy obsahují strukturované souhrny nových a důležitých informací na základě odborného přehledu biomedicínské literatury. OMIM.org poskytuje interaktivní přístup k úložišti znalostí, včetně vyhledávání genomických souřadnic na genové mapě, zobrazení genetické heterogenity fenotypů ve Phenotypic Series a porovnání klinických synopsí vedle sebe. OMIM.org také podporuje výpočetní dotazy prostřednictvím robustního rozhraní API. Všechny záznamy mají rozsáhlé cílené odkazy na další genomické zdroje a další reference. Aktualizace databáze OMIM lze nalézt v seznamu aktualizací nebo sledovat prostřednictvím služby MIMmatch. Na webových stránkách jsou k dispozici aktualizované uživatelské příručky a návody. V září 2018 obsahoval OMIM více než 24 600 záznamů a karta OMIM Morbid Map Scorecard obsahovala 6 259 molekularizovaných fenotypů spojených s 3 961 geny.

ÚVOD

OMIM je pokračováním Mendelian Inheritance in Man (MIM) (1), který byl publikován prostřednictvím 12 vydání v letech 1966-1998. Od svého vzniku je psána a kurátorována na Johns Hopkins University, nejprve Victorem A. McKusickem a od roku 2002 pod vedením Ady Hamosh. Od prvního vydání byl veden jako počítačový zdroj. Tento digitální formát umožnil Národnímu centru pro biotechnologické informace (NCBI) použít jej jako zkušební materiál pro fulltextové vyhledávání informací. V roce 1987 Welchova lékařská knihovna na Lékařské fakultě Univerzity Johnse Hopkinse zpřístupnila OMIM volně na internetu. V roce 1995 NCBI upravila OMIM pro World Wide Web. V roce 2011 Univerzita Johnse Hopkinse sponzorovala vývoj webových stránek OMIM.org, které jsou optimalizovány pro snadné vyhledávání a zobrazování jedinečných informací OMIM i na tabletech a mobilních zařízeních. Podrobný popis rozsahu a struktury obsahu webu OMIM.org je uveden v článku o databázi z roku 2015 (2).

VSTUPY DO OMIM

Po celou dobu své existence je hlavním posláním OMIM shromažďování a kurátorství poznatků o lidských genech a genetických poruchách a znacích. V současné době má OMIM přes 24 600 záznamů popisujících více než 16 000 genů a 8600 fenotypů (tabulka 1). Všechny záznamy v OMIM mají jedinečná a stabilní čísla MIM. Geny a fenotypy jsou popsány v samostatných heslech a alelické varianty jsou zahrnuty v heslech genů. Předpony čísel MIM pomáhají rozlišit obsah záznamu: * (hvězdička) označuje záznam genu; + (znaménko plus) označuje záznam popisující gen i fenotyp; # (znaménko čísla) označuje fenotyp se známým molekulárním základem; % a null označují fenotypy s různou úrovní podpůrných informací pro familiární výskyt. Ačkoli v databázi OMIM existuje řada fenotypů, které nejsou přisuzovány mutacím v konkrétních genech, nepředstavují všechny mendelovské choroby. Vysoce výkonné a levnější sekvenování umožnilo objevit mnoho dříve nepopsaných mendelovských fenotypů. Od roku 2014 přibývá v databázi OMIM přibližně 300 nových fenotypů ročně a celkový počet fenotypů v databázi OMIM stále roste. Vztahy mezi fenotypy a geny jsou tabelárně zpracovány v Morbidní mapě lidského genomu (OMIM’s Morbid Map of the Human Genome). V současné době je více než 6200 fenotypů přiřazeno molekulárním změnám ve více než 3900 genech (obrázek 1). Aby OMIM umožnil objevování nových cest onemocnění a pomohl při organizaci a klasifikaci nemocí, seskupuje klinicky podobné fenotypy s různým genetickým základem do fenotypových řad. V současné době má OMIM více než 420 fenotypových řad zahrnujících přes 3500 fenotypů. Některé fenotypy se nacházejí ve více než jedné sérii. Například devět forem muskulární dystrofie končetinového pásu je klasifikováno také jako méně závažné projevy mutací v genech dystroglykanopatie (FKRP, POMGNT1, POMT2 atd.).

Zdrojem informací pro OMIM je recenzovaná biomedicínská literatura. Přehled časopisů s vysokým impaktem, cílené vyhledávání v PubMedu pro jedinečné vztahy mezi fenotypem a genem, návrhy poskytnuté uživateli a články identifikované v procesu kurátorství jsou sledovány a počítačově označovány pro koncepty genů, nemocí a mutací pomocí PubTatoru (3). Články určené k revizi a třídění jsou stahovány z webových stránek vydavatelů, aby bylo zajištěno včasné DeepL konečné, upravené verze článků a doplňujících informací. Přednostně jsou do databáze OMIM zařazovány práce, které definují nové vztahy mezi geny a fenotypy, významně rozšiřují naše chápání biologie člověka nebo podstatně přispívají k úplné klinické charakteristice poruchy a etiologie a patogeneze onemocnění. Vytváření a kurátorství záznamů a údajů v databázi OMIM provádí odborný personál na plný úvazek na Johns Hopkins University School of Medicine po případných konzultacích s odborníky na danou oblast. OMIM neobsahuje všechny články k danému tématu; pro usnadnění přístupu k dalším článkům k danému tématu, které nejsou v OMIM, se za každým odstavcem zobrazuje ikona „odkaz plus“. Kliknutím na tuto ikonu se zobrazí další články v PubMedu s obsahem podobným odkazům v odstavci hesla OMIM.

KLINICKÉ SYNOPSY

Hesla fenotypů OMIM jsou propojena s klinickými synopsemi. Tyto tabulkové seznamy klinických rysů poruchy jsou uspořádány anatomicky a jsou vytvořeny pro použití především klinickými lékaři. Protože OMIM definuje fenotyp až po gen, který je u poruchy mutován, jsou rysy v synopsi omezeny na pacienty s konkrétním fenotypem. Kliničtí lékaři a výzkumní pracovníci, kteří mají zájem porovnat klinické rysy více fenotypů, si nyní mohou synopse prohlížet vedle sebe (obrázek 2). Tímto způsobem mohou také prohlížet klinické synopse členů fenotypové řady. Tato anatomická srovnání klinických rysů vedle sebe na základě molekulárního základu poruch informují lékaře o konkrétních prognózách nebo léčbě jejich pacientů, což přispívá k personalizovanější péči. Klinické rysy v přehledech jsou propojeny s řízenými slovníky, jako je Unified Medical Language System (UMLS) (4), Human Phenotype Ontology (HPO) (5), International Classification of Diseases (ICD), Disease Ontology (DO) (6) a Orphanet (7) kódy. Přepínací tlačítko pro zobrazení těchto „Feature IDs“ je k dispozici v horní části celostránkového zobrazení klinického souhrnu. Porovnáváním klinických synopsí se zabývají online videonávody OMIM a kapitola v Current Protocols in Bioinformatics (8).

Klasifikace a pojmenování GENETICKÝCH FENOTYPŮ A PORUCH

Fenotypy v OMIM zahrnují Mendelovy poruchy s jedním genem (např, Marfanův syndrom, achondroplazie, Huntingtonova choroba), znaky (např. barva vlasů a očí), náchylnost k reakci na léky (např. maligní hypertermie, citlivost na warfarin), změněná náchylnost nebo reakce na infekce (herpes simplex encefalitida, progrese infekce HIV do AIDS) a zárodečná náchylnost k rakovině (např. BRCA1 a rakovina prsu/ovarií). Některé rekurentní deleční/duplikační syndromy se chovají mendelovsky (např. syndromy Smith-Magenis a Potocki-Lupski) a OMIM tuto kategorii záznamů rozšiřuje. Ukázalo se, že některé poruchy, o nichž se předpokládalo, že jsou způsobeny zárodečnými změnami DNA, se projevují v somatickém mozaikovitém stavu (např. McCune-Albirghtův syndrom nebo Proteův syndrom); tyto fenotypy, u nichž by zárodečná změna byla letální, poskytují cenné poznatky o funkci lidských genů a patofyziologii onemocnění. V tomto duchu pochopení procesů lidských onemocnění zahrnuje OMIM vybrané somatické mutace u nádorových onemocnění (např. mutace p.V660E v BRAF, MIM:164757.0001), které jsou zásadní pro naše chápání biologie a medicíny.

OMIM hodnotí zprávy o nových fenotypech v kontextu fenotypů přítomných v katalogu. Zprávy popisující údajně nový fenotyp jsou vyhodnocovány s cílem odpovědět na následující otázky: Kolik pacientů bylo popsáno v kolika zprávách? Jaké společné znaky skutečně definují fenotyp a jak důkladné jsou klinické popisy? Představuje tato konstelace znaků novou entitu? Představují různé rysy poruchy klinickou variabilitu jedné poruchy, nebo definují samostatné poruchy? Byly stejné nebo podobné rysy popsány pod jiným názvem? Je fenotyp podobný ostatním v OMIM? Lze fenotyp zařadit k jiným poruchám? Při zodpovídání těchto otázek je třeba vzít v úvahu také názory a případné neshody v genetické komunitě i publikované nozologie. A konečně, protože definice fenotypu (konstelace znaků) jako genetické entity je vyvíjející se proces, může se pojmenování poruchy v OMIM v průběhu času měnit, ale číslo MIM zůstává stabilním identifikátorem. OMIM rozděluje fenotypy podle jejich molekulárního základu. Jednotliví členové geneticky heterogenního fenotypu jsou seskupeni do fenotypových řad. Diskusi o genetické heterogenitě a zastřešující popis fenotypu najdete u nejníže číslovaného člena série a každá série má jedinečné číslo PS. Klinické synopse jsou specifické pro pacienty sdílející stejný změněný gen a jejich klinické synopse lze zobrazit vedle sebe ve fenotypové řadě.

Názvy fenotypů by měly být jedinečné, měly by zlepšovat klinickou péči a klasifikaci a měly by být snadno sdělitelné. V této funkci mohou sloužit jak zkratky, tak eponymy. Když je fenotyp určen jako nový v databázi OMIM, je mu přiděleno číslo a název. Pokud stejný nebo podobný fenotyp v OMIM existuje, ale fenotyp je způsoben mutací v jiném genu, je zachován stávající název, následuje pořadové číslo a fenotyp je přidán do fenotypové řady. Pokud fenotyp není podobný fenotypu v OMIM, použije se tři až pět klinicky nejvýznamnějších znaků k vytvoření akronymu nebo iniciály, která je informativní a zapamatovatelná; nebo, pokud je znaků příliš mnoho nebo jsou variabilní, zvolí se eponymum s použitím jmen autorů, kteří jako první popsali nebo vytvořili spojení fenotyp-gén, čímž se eponymní fenotyp přiváže k článku (článkům), který (které) ho popsal (popsaly).

Protože fenotypy a geny jsou odlišné pojmy, jejich názvy by se měly vyvíjet vhodně a nezávisle. OMIM nepojmenovává fenotypy podle symbolu genu z mnoha důvodů, z nichž asi nejdůležitější je, že pacienti mají klinické příznaky, ne všechny fenotypy mají rozpoznaný molekulární základ a mnoho lidí na světě nebude sekvenováno. Pacient má onemocnění bez ohledu na to, zda je příčina známa, nebo ne. Navíc více než třetina >4000 genů pro onemocnění způsobuje více než jeden fenotyp, z nichž každý má své vlastní jedinečné rysy, prognózu a léčbu. Například gen MSX1 způsobuje tři různé typy poruch (obrázek 3A). Používání stejného názvu pro gen a fenotyp mate literaturu a znepřehledňuje text mining a strojové učení. Kromě toho se název genu často mění s větší znalostí jeho funkce. A konečně, uspořádání fenotypu do různých klinických podtypů umožňuje rozpoznat vzorce příčinné souvislosti (dráhy a interagující proteiny), což by nebylo možné, kdyby byly poruchy jednoduše pojmenovány podle genů, které je způsobují. Elegantním příkladem je ilustrace různých typů Ehlers-Danlosova syndromu (EDS) (obrázek 3B). Je zajímavé, že různé složky komplementu 1 způsobují periodontální EDS, zatímco transportér zinku a složky O-vázané glykosylační dráhy způsobují spondyloplastickou formu EDS. Hypermobilní typ zatím nepodlehl intenzivnímu molekulárnímu zkoumání, což naznačuje, že by se mohlo jednat o oligogenní nebo multifaktoriální poruchu.

MORBIDNÍ A SYNOPTICKÉ MAPY

OMIM používá genomickou referenční sestavu GRCh38. Geny v OMIM jsou mapovány na NCBI Entrez ID a Ensembl ID na základě tabulek dostupných v NCBI. Vyhledávání genomických souřadnic lze provádět v možnosti vyhledávání na genové mapě. Genová mapa OMIM slouží k zobrazení tabulek vztahů fenotyp-geny/geny-fenotypy, fenotypových řad a zobrazení genové mapy. V těchto zobrazeních se zobrazuje pole popisující informace o dědičnosti fenotypů, které je k dispozici v souboru genové mapy ke stažení.

EXTERNÍ ODKAZY A SPOLUPRÁCE

Všechny záznamy OMIM mají odkazy na mnoho dalších genomických zdrojů, jak je podrobně popsáno ve zprávě o databázi za rok 2015. V poli Externí odkazy vpravo od záznamu jsou uvedeny pouze ty odkazy, které obsahují aktuální odkaz pro daný gen nebo fenotyp, a odkaz vede uživatele na příslušnou stránku. Úplný seznam všech odkazů je k dispozici v odkazu Nápověda v horní části každé stránky a vede na domovskou stránku daného zdroje. Kromě rámečku External Links (Externí odkazy) se odkazy nacházejí na různých místech v záznamu OMIM. OMIM obsahuje odkazy na mnoho zdrojů variací, včetně ExAC a gnomAD (9), a také na databáze specifických lokusů registrované v HGVS. Všechny varianty OMIM jsou katalogizovány v ClinVar (10) a každý večer se do tohoto zdroje aktualizují. Odkazy na ClinVar a ExAC jsou dostupné v sekci Alelická varianta u záznamu genu OMIM a v možnosti zobrazení tabulky alelických variant.

OMIM se aktivně podílí na různých mezinárodních snahách o klasifikaci a reorganizaci nozologií a ontologií nemocí. V roce 2017 se OMIM podílel na reklasifikaci muskulárních dystrofií končetinového pletence (11). OMIM se aktivně podílí na činnosti pracovní skupiny ClinGen (12) Lumping and Splitting Work Group. (Klasicky se „lumping and splitting“ používá pro popis genetické heterogenity fenotypu. ClinGen jej však používá k popisu fenotypové diverzity na lokusu). Kromě toho OMIM spolupracuje s mezinárodní skupinou GenCC (Gene Curation Collaboration), která sdružuje kurátorské zdroje a snaží se sjednotit terminologii pro definování povahy různých vztahů mezi geny a nemocemi.

DATA KE STAŽENÍ A API

Výzkumné a vzdělávací využití systému OMIM je podporováno. Tabulka propojující geny OMIM s identifikátory NCBI a Ensembl (mim2gene.txt) je k dispozici bez registrace z odkazu Downloads na každé webové stránce OMIM.org. Soubor genové mapy obsahující vztahy mezi geny a fenotypy včetně dědičnosti fenotypu a soubor s názvy a čísly záznamů MIM jsou po registraci dostupné ze zabezpečeného serveru HTTPS. Akademické, neziskové a vládní instituce s jedním uživatelem mohou získat přístup po registraci pomocí institucionální e-mailové adresy. Ziskové společnosti nebo kdokoli, kdo plánuje znovu zobrazit nebo začlenit data OMIM do softwaru, si musí zajistit licenci, aby byla zajištěna autorizace a integrita použití dat.

VYHLEDÁVÁNÍ A UČEBNICE

Služba MIMmatch dostupná na OMIM.org poskytuje uživatelům snadný způsob, jak sledovat aktualizace genů a fenotypů, které je zajímají, sledovat nové vztahy mezi nemocemi a geny, najít další vědce s podobnými zájmy a ukládat vyhledávání. Uživatelé služby MIMmatch si navíc mohou stáhnout až 1000 záznamů. V současné době má MIMmatch více než 2200 registrovaných uživatelů. Jména uživatelů MIMmatch nejsou sdílena s žádnou třetí stranou a denně je zasíláno nejvýše jedno e-mailové oznámení. Uživatelé se musí zaregistrovat s platnou e-mailovou adresou a registraci potvrdit, aby se účet aktivoval. Nabídky nápovědy OMIM poskytují odpovědi na často kladené otázky, podrobné vyhledávání a nápovědu k rozhraní API. Tyto dokumenty rovněž poskytují přehled o struktuře dat systému OMIM. Podrobný průvodce vyhledáváním v OMIM je nyní uveden v kapitole v Current Protocols (8) a videonávody na vyhledávání v OMIM a používání MIMmatch jsou k dispozici na několika odkazech na webových stránkách OMIM.org.

Po více než 50 let je OMIM základním zdrojem pro lékaře a výzkumníky v oblasti molekulární biologie, genetiky a genomiky a medicíny. S více než dvěma miliony celosvětových uživatelů ročně a více než milionem uživatelů, kteří se vracejí více než 100krát ročně, zůstává OMIM díky pečlivému výběru, revizi a kurátorství vědecké literatury aktuální a autoritativní. OMIM je hlavním zdrojem informací o rozvíjejících se poznatcích o vztahu mezi geny a nemocemi. Strukturovaný formát volného textu poskytuje flexibilitu potřebnou k vysvětlení nuancí těchto vztahů i k popisu nově identifikovaných biologických a patologických procesů, které jsou jejich základem. Vzhledem k tomu, že se genomika stává stále více nedílnou součástí celé medicíny, bude bezkonkurenční šíře a bohatost popisu lidských fenotypů a genů v OMIM poskytovat odbornou a včasnou podporu lékařům a výzkumníkům v různých vědních oborech.

FONDY

Národní ústavy zdraví . Financování za poplatek za otevřený přístup: National Institutes of Health .

Prohlášení o střetu zájmů. Žádný nebyl deklarován.

Autorské poznámky

.