OMIM Entry – # 607426 – COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 1; COQ10D1

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože je prokázáno, že primární nedostatek koenzymu Q10-1 (COQ10D1) je způsoben homozygotní nebo složenou heterozygotní mutací v genu COQ2 (609825), který kóduje parahydroxybenzoid-polyprenyltransferázu, na chromozomu 4q21.

Primární nedostatek CoQ10 je vzácná, klinicky heterogenní autozomálně recesivní porucha způsobená mutací v některém z genů kódujících proteiny přímo zapojené do syntézy koenzymu Q (přehled podle Quinzii a Hirano, 2011). Koenzym Q10 (CoQ10) neboli ubichinon je mobilní lipofilní přenašeč elektronů, který je rozhodující pro přenos elektronů dýchacím řetězcem vnitřní membrány mitochondrií (Duncan et al., 2009).

Porucha je spojena s 5 hlavními fenotypy, ale molekulární podstata nebyla u většiny pacientů s touto poruchou určena a neexistují jasné korelace mezi genotypem a fenotypem. Fenotypy zahrnují encefalomyopatickou formu se záchvaty a ataxií (Ogasahara et al., 1989); multisystémovou infantilní formu s encefalopatií, kardiomyopatií a renálním selháním (Rotig et al., 2000); převážně mozečková forma s ataxií a atrofií mozečku (Lamperti et al., 2003); Leighův syndrom s růstovou retardací (van Maldergem et al., 2002); a izolovaná myopatická forma (Lalani et al., 2005). Správná diagnóza je důležitá, protože někteří pacienti mohou vykazovat příznivou odpověď na léčbu CoQ10.

Genetická heterogenita primárního deficitu koenzymu Q10

Viz také COQ10D2 (614651), způsobený mutací v genu PDSS1 (607429) na chromozomu 10p12; COQ10D3 (614652), způsobený mutací v genu PDSS2 (610564) na chromozomu 6q21; COQ10D4 (612016), způsobený mutací v genu COQ8 (ADCK3; 606980) na chromozomu 1q42; COQ10D5 (614654), způsobená mutací v genu COQ9 (612837) na chromozomu 16q21; COQ10D6 (614650), způsobená mutací v genu COQ6 (614647) na chromozomu 14q24; COQ10D7 (616276), způsobená mutací v genu COQ4 (612898) na chromozomu 9q34; COQ10D8 (616733), způsobená mutací v genu COQ7 (601683) na chromozomu 16p13; a COQ10D9 (619028), způsobená mutací v genu COQ5 (616359) na chromozomu 12q24.

Druhotný nedostatek CoQ10 byl zaznamenán v souvislosti s glutarovou acidurií typu IIC (MADD; 231680), způsobenou mutací v genu ETFDH (231675) na chromozomu 4q, a se syndromem ataxie a okulomotorické apraxie-1 (AOA1; 208920), způsobeným mutací v genu APTX (606350) na chromozomu 9p13.

Ogasahara et al. (1989) popsali 2 sestry s progresivní svalovou slabostí, abnormální únavností a dysfunkcí centrálního nervového systému od raného dětství. U obou sester se vyvinula porucha učení a na EEG se objevily epileptiformní abnormality, i když pouze u mladší sestry se vyvinula záchvatovitá porucha. U starší sestry se ve věku 12 let objevily progresivní mozečkové příznaky. Obě sestry měly laktátovou acidémii v klidu a epizodickou myoglobinurii. Měření koenzymu Q10 (CoQ10) v mitochondriích kosterních svalů bylo u obou dívek silně snížené (3,7 % a 5,4 % normy), ačkoli hladiny v séru a fibroblastech byly normální. Autoři postulovali tkáňově specifický nedostatek CoQ10 v kosterním svalu a mozku. Svalové mitochondriální komplexy I, II, III a IV byly normální, ale aktivity komplexu I-III a komplexu II-III, které vyžadují CoQ10 jako přenašeč elektronů, byly snížené. Ačkoli kapalinová chromatografická analýza neprokázala akumulaci meziproduktů biosyntézy CoQ10, Ogasahara et al. (1989) naznačili, že pravděpodobně došlo k zablokování biosyntézy CoQ10.

Sobreira et al. (1997) popsali případ pacienta s opožděným motorickým vývojem, proximální slabostí, námahovou únavou, epizodickou myoglobinurií vyvolanou cvičením a záchvaty. Kreatinkináza a laktát v séru byly zvýšené. Biopsie kosterního svalu prokázala ragádově červená vlákna, vlákna s deficitem cytochrom c oxidázy a nadbytek lipidů; koncentrace mitochondriálního CoQ10 byla nižší než 25 % normy.

Boitier et al. (1998) popsali případ chlapce s opožděným motorickým vývojem, proximální slabostí, zvýšenou kreatinkinázou, mozečkovou ataxií, záchvaty, mírnou pigmentovou degenerací sítnice a zvýšeným sérovým a CSF laktátem. Svalová biopsie prokázala roztřepená červená vlákna, abnormální mitochondrie a kapičky lipidů. Pacient měl výrazně snížený obsah CoQ10 v mitochondriích kosterního svalu (6 % normálu).

Di Giovanni et al. (2001) popsali 2 bratry s myopatickým „částečným“ nedostatkem CoQ10 (39 % a 35 % normy).

Rotig et al. (2000) popsali rodinu, ve které měli 3 postižení sourozenci nedostatek CoQ10 ve více tkáních, což kromě kosterního svalstva a CNS postihovalo více orgánových systémů. U chlapce se vyvinul nefrotický syndrom vedoucí k selhání ledvin a nutnosti jejich transplantace, progresivní ataxie, generalizovaná amyotrofie, retinitis pigmentosa, oboustranná senzorineurální hluchota a hypertrofická kardiomyopatie. Ve 12 letech byl upoután na invalidní vozík. Starší sestra měla těžkou formu poruchy s podobnými příznaky jako její bratr a zemřela ve věku 8 let po rychlém neurologickém zhoršení. Další sestra měla senzorineurální hluchotu, nystagmus, ataxii, mírnou mentální retardaci a nefrotický syndrom s glomerulární sklerózou. Biochemická analýza aktivity prokázala nedostatek CoQ10 v lymfocytech a fibroblastech a přímé měření nezjistilo žádný CoQ10 ve fibroblastech. Další analýza ukázala specifický defekt ve schopnosti syntetizovat CoQ10, což přimělo Rotiga a spol. (2000) ke zkoumání trans-prenyltransferázy (PDSS1; 607429), enzymu, který prodlužuje prenylový postranní řetězec chinonu. Sekvenční analýza PDSS1 však neodhalila mutaci způsobující onemocnění.

Musumeci et al. (2001) popsali 6 pacientů, z nichž 3 byli sourozenci, s podobnými klinickými příznaky včetně cerebelární ataxie, cerebelární atrofie a svalového deficitu CoQ10, který reagoval na suplementaci CoQ10. Variabilní nálezy zahrnovaly záchvaty, kognitivní poruchy, myoklonus, slabost a skoliózu. Koncentrace CoQ10 ve svalech se pohybovala v rozmezí od 26 do 35 % a ve fibroblastech od 54 do 71 %, přičemž obě hodnoty byly oproti kontrolám výrazně snížené. U 3 sourozenců s mozečkovou ataxií, atrofií mozečku a nedostatkem CoQ10 ve svalech, který reagoval na suplementaci CoQ10, o níž informovali Musumeci et al. (2001), identifikovali Quinzii et al. (2005) mutaci v genu pro aprataxin (APTX; 606350.0006), která odpovídá syndromu ataxie-okulomotoriky-apraxie (AOA; 208920). Předpokládalo se, že nedostatek CoQ10 je u těchto pacientů sekundární. Quinzii et al. (2005) zjistili, že 2 další pacienti, o nichž referovali Musumeci et al. (2001), a 11 dalších pacientů s nedostatkem CoQ10 neměli mutace v genu APTX, což naznačuje, že se nejedná o běžnou příčinu nedostatku CoQ10.

Van Maldergem et al. (2002) popsali 2 sestry s obličejovým dysmorfismem, které měly axiální hypotonii a neprospívání v kojeneckém věku. Další fenotypové charakteristiky zahrnovaly mentální retardaci, abnormální chůzi, spasticitu, hyperreflexii, svalovou atrofii, zvýšenou hladinu kyseliny mléčné a hypersignály v kaudátu a putamen u 1 pacienta. U obou byla stanovena diagnóza Leighova syndromu (256000). Suplementace CoQ10 vedla k výraznému klinickému zlepšení. Vyšetření odhalilo výrazně sníženou hladinu CoQ10 ve svalech: 5 % u 1 sestry před léčbou a 60 % u druhé během léčby. Lymfoblasty obou sester vykazovaly 50% snížení CoQ10. Van Maldergem et al. (2002) naznačili, že nedostatek CoQ10 se může projevovat jako Leighův syndrom.

Lamperti et al. (2003) zjistili výrazný nedostatek CoQ10 v 18 ze 135 svalových biopsií od pacientů s geneticky nedefinovanou mozečkovou ataxií. U třinácti pacientů se ataxie postihující trup, končetiny a řeč rozvinula do 10 let věku; u některých se objevila již v kojeneckém věku. Mezi variabilní přidružené znaky patřily záchvaty, opoždění vývoje, mentální retardace, pyramidové příznaky, myoklonus a oftalmoparéza. Průběh onemocnění byl progresivní. Všichni pacienti vykazovali na MRI atrofii mozečku a většina z nich měla normální svalovou biopsii.

Gironi et al. (2004) popsali 2 bratry s pozdním nástupem deficitu CoQ10 ve věku 39 a 30 let, charakterizovaným mozečkovou ataxií, svalovými křečemi, intolerancí cvičení a poruchou paměti. Zobrazení mozku prokázalo atrofii mozečku. Kromě toho měli oba pacienti hypergonadotropní hypogonadismus se sníženým sérovým testosteronem, sníženým luteinizačním hormonem a zvýšeným folikuly stimulujícím hormonem. Léčba perorální suplementací CoQ10 vedla ke zlepšení příznaků.

Lalani et al. (2005) popsali případ chlapce s intolerancí cvičení, ragádově červenými vlákny a nedostatkem CoQ10 ve svalech (46 % normy), ale bez myoglobinurie nebo postižení centrálního nervového systému. Léčba suplementací CoQ10 vedla k významnému klinickému zlepšení. Tento případ rozšířil klinické spektrum poruchy.

Pacienti s prokázanými mutacemi v genu COQ2

Salviati et al. (2005) referovali o 33měsíčním chlapci s dětskou encefalomyopatií, nefropatií a nedostatkem koenzymu Q10. Onemocnění se jevilo jako autozomálně recesivní znak, protože rodiče pacienta byli bratranci a sestřenice z prvního kolene a jeho 9měsíční sestra s nefropatií měla také nedostatek koenzymu Q10 ve fibroblastech. U probanda se ve věku 12 měsíců objevila proteinurie; renální biopsie odhalila fokální a segmentální glomerulosklerózu. Neurologické vyšetření prokázalo hypotonii, mírné psychomotorické opoždění a atrofii optiku. Po průkazu deficitu koenzymu Q10 a zahájení suplementace CoQ10 se neurologické projevy výrazně zlepšily.

Diomedi-Camassei et al. (2007) popsali 2 nepříbuzné děti s nedostatkem CoQ10, u kterých se projevil těžký časný nefrotický syndrom. Prvním pacientem byl 22měsíční chlapec východoevropského původu, u kterého se ve věku 18 měsíců rozvinul rychle progredující nefrotický syndrom rezistentní na steroidy a byla zahájena peritoneální dialýza. Renální biopsie prokázala hypertrofii podocytů a kolabující glomerulopatii. Tubulointersticiální kompartment vykazoval rozsáhlou tvorbu mikrocyst, fokální tubulární atrofii a intersticiální fibrózu. Ultrastrukturální vyšetření ukázalo podocyty, které měly rozsáhlý výpotek stopky a obsahovaly abnormální mitochondrie. Neměl žádné známky neuromuskulárního postižení. Druhým pacientem byl šestiměsíční italský chlapec, u kterého se v novorozeneckém období projevil nefrotický syndrom. Renální biopsie prokázala srpkovitou glomerulonefritidu. Ve věku 3 měsíců se u něj objevily záchvaty rezistentní na léky, status epilepticus a encefalopatie, které vedly k nereagujícímu stavu, respiračnímu selhání a smrti ve věku 6 měsíců. Magnetická rezonance mozku prokázala léze podobné cévní mozkové příhodě a mozkovou atrofii. Měl také zvýšený laktát v mozkomíšním moku. Starší sestra zemřela ve věku 18 hodin na metabolickou acidózu a respirační poruchu. Oba pacienti měli snížený CoQ10 a sníženou aktivitu mitochondriálního komplexu II+III v kůře ledvin a kosterním svalstvu.

Mollet et al. (2007) popsali francouzskou rodinu s nedostatkem CoQ10 v důsledku mutace v COQ2, který se u 2 sourozenců projevil fatálním kojeneckým multiorgánovým onemocněním včetně anémie, pancytopenie, jaterního selhání a renální insuficience. Enzymologická analýza prokázala u postižených členů nízkou aktivitu oxidativní fosforylace závislou na chinonech a nedostatek CoQ10 byl potvrzen obnovením aktivity oxidativní fosforylace po přidání chinonu.

Ogasahara et al. (1989) navrhli autozomálně recesivní dědičnost izolovaného mitochondriálního deficitu CoQ10. Zprávy Rotiga et al. (2000) a Di Giovanniho et al. (2001) o familiárním výskytu u sourozenců rovněž podpořily autozomálně recesivní dědičnost.

Ogasahara et al (1989), Sobreira et al (1997) a Boitier et al (1998) uvádějí, že perorální substituční léčba CoQ10 vedla u jejich pacientů k mírnému klinickému prospěchu. Rotig et al (2000) uvedli podstatné klinické zlepšení při perorální terapii CoQ10 (ubidekarenon) u svých 2 pacientů, což vedlo k tomu, že pacient, který byl dříve upoután na invalidní vozík, znovu získal schopnost chodit bez pomoci a mentálně postižený pacient získal jazykové schopnosti. Musumeci et al. (2001) zaznamenali významné klinické zlepšení u 6 pacientů při léčbě vysokými dávkami CoQ10.

U 2 bratrů s myopatickým částečným nedostatkem CoQ10 (39 % a 35 % normy omezené na mitochondrie kosterního svalu), charakterizovaným proximální a kmenovou svalovou slabostí, zvýšenou kreatinkinázou, laktátovou acidózou a myoglobinurií, Di Giovanni et al. (2001) zaznamenali dramatickou klinickou a patologickou odpověď na suplementaci CoQ10 (ubidekarenon). Před zahájením terapie vykazovaly svalové biopsie pacientů hypotrofii vláken, výraznou akumulaci lipidů, ragged-red vlákna a myofibry s četnými znaky apoptózy. Po 8 měsících léčby nadměrné ukládání lipidů ustoupilo, hladina CoQ10 se normalizovala, hladina mitochondriálních enzymů se zvýšila a podíl apoptotických vláken se snížil. Di Giovanni et al. (2001) dospěli k závěru, že vyčerpání CoQ10 ve tkáních má za následek zhoršení oxidativní fosforylace a produkce ATP, zvýšení hladiny škodlivých reaktivních forem kyslíku a snížení inhibice apoptózy.

U dvou sourozenců s příbuznými rodiči a dětskou formou deficitu koenzymu Q10, kterou klinicky popsali Salviati et al. (2005), identifikovali Quinzii et al. (2006) homozygotní missense mutaci v genu COQ2 (Y297C; 609825.0001). Mutace se vyskytla na vysoce konzervovaném zbytku v rámci předpokládané transmembránové domény. Radioizotopové testy potvrdily závažný defekt biosyntézy koenzymu Q10 ve fibroblastech jednoho ze sourozenců. Tato mutace v COQ2 byla první identifikovanou molekulární příčinou primárního nedostatku koenzymu Q10.

Mollet et al. (2007) referovali o francouzské rodině s deficitem koenzymu Q10, v níž syn a dcera zemřeli krátce po narození v důsledku anémie, jaterního selhání a renální insuficience. U postiženého syna identifikovali homozygotní deleci 1 bp v exonu 7 genu COQ2 (609825.0002), která vedla k předčasnému stop kodonu. Rodiče byli heterozygoti pro tuto mutaci, která se u kontrol nevyskytovala.

U dvou nepříbuzných pacientů s rychle progredujícím nefrotickým syndromem s kojeneckým začátkem zjistili Diomedi-Camassei et al. (2007) identifikovali homozygotní nebo složené heterozygotní mutace v genu COQ2 (609825.0003-609825.0005).

Quinzii et al. (2010) charakterizovali účinky různých mutací ve 4 genech, o nichž je známo, že způsobují nedostatek CoQ10, na aktivitu dýchacího řetězce, produkci reaktivních forem kyslíku a apoptózu ve fibroblastech získaných od pacientů nesoucích tyto mutace. U každé mutace byly zjištěny různé výsledky v jednotlivých testech. Hladiny CoQ10 se pohybovaly od 18 % normálu u mutanta COQ9 (R244X; 612837.0001) po normální hladiny u mutanta ADCK3 splice site (606980.0006). U mutantních buněk COQ2 (Y297C, 609825.0001 a R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004) byl zjištěn střední nedostatek CoQ10 (42,7 %, resp. 36 %). Obecně lze říci, že závažný nedostatek CoQ10 (méně než 30 %) způsobil výraznou poruchu bioenergetiky se sníženou produkcí ATP a někdy i sníženým růstem buněk, ale bez zvýšení reaktivních forem kyslíku nebo smrti vyvolané oxidačním stresem. Naproti tomu střední snížení CoQ10 (30 až 50 % normálu) způsobilo mírné defekty v bioenergetice s výrazným zvýšením reaktivních forem kyslíku a smrtí buněk vyvolanou oxidačním stresem. Hladiny CoQ10 nad 60 % nebyly spojeny s významně zhoršenou tvorbou ATP nebo zvýšenou buněčnou smrtí. Quinzii et al. (2010) naznačili, že velmi nízká mitochondriální respirační aktivita způsobená těžkým nedostatkem CoQ10 může dokonce propůjčovat určitou odolnost vůči apoptóze vyvolané stresem.