NASAL DELIVERY – A Promising Route of Drug Delivery to the Brain: Vědecké úvahy

ABSTRAKT

Jeden z faktorů, které omezují schopnost většiny léků léčit poruchy centrálního nervového systému (CNS), souvisí s mírou léku, který je schopen překonat hematoencefalickou bariéru (BBB). Endotelové buňky krevních kapilár do mozku obsahují těsné spoje, které fungují jako bariéra pro většinu léčiv a brání schopnosti léčiv a rozpuštěných látek tuto bariéru překonat. BBB účinně omezuje přestup hydrofilních látek z cévního kompartmentu do mozkové tkáně. Na rozdíl od ostatních tkání nedochází v důsledku těsných spojů mezi buňkami k objemovému toku přes stěny kapilár. V průběhu několika posledních desetiletí se objevila řada inovativních přístupů k podávání léčiv, které mohou překonat problémy spojené s překonáváním BBB léčivy.

Jeden z takových přístupů zahrnuje podávání léčiv nosní cestou. Stále více vědců potvrzuje, že podávání léčiv nosní cestou může vést k vyšším koncentracím léčiv, která mohou procházet BBB. Tento přístup má však významná omezení, která vyžadují pečlivé zvážení fyzikálně-chemických a farmakologických vlastností léčiva, jeho potenciální toxicity pro CNS, jakož i dávky a nosičů, které mohou být použity. Závěrečné hodnocení po provedení přehledu na toto téma ukazuje, že existují významné rozdíly v nosní anatomii a fyziologii různých druhů zvířat a lidí, což velmi ztěžuje získání přímé korelace mezi nimi. Publikované experimentální údaje ve vědeckých časopisech však potvrzují, že různé formulační přístupy využívající mukoadhezivní sloučeniny, látky zvyšující absorpci a specializovaná činidla mohou zvýšit účinnost podávání léčiv do mozku nosní cestou. Je třeba provést další experimenty, aby bylo možné stanovit spolehlivou korelaci mezi vlastnostmi zkoumané sloučeniny, fyziologií nosní dutiny a vlivem specializovaných technik podávání léčiv, o nichž je známo, že ovlivňují podávání léčiv do mozku nosní cestou.

ÚVOD & ÚVOD

Léčiva jsou do systémového oběhu dodávána několika cestami, například perorálně, parenterálně (intravenózně, intramuskulárně), a ve většině případů se léčiva podávaná těmito cestami setkávají s kyselou nebo enzymatickou degradací a mohou po podání podléhat nadměrnému first-pass efektu (jaternímu metabolismu). V důsledku těchto faktorů se účinné dávky léčiv někdy nemusí dostat do systémového oběhu, což vede k neúčinné léčbě. Je proto nutné zkoumat buď alternativní cesty, nebo specializované technologie podávání, které mohou vést ke zlepšení a zefektivnění možností podávání léčiv. Nosní cesta podávání léčiv je jednou z takových alternativních cest, která poskytuje přístup k vysoce vaskularizované sliznici, kterou lze využít jako zajímavé místo pro lokální podávání léčiv, systémové podávání léčiv a cílené podávání léčiv (CNS).

Anatomie a fyziologie čichové oblasti je taková, že může poskytovat přímou cestu do CNS, což vede k vyšší koncentraci léčiv v různých oblastech mozku. Další výhodou této oblasti je, že poskytuje jak intracelulární, tak extracelulární transportní cesty léčiva do CNS. Aby se určité léčivo dostalo do CNS jednou z těchto dvou cest, závisí také na dalších faktorech, které souvisejí s fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiva a specifickými receptory přítomnými na čichových neuronech.

Nazální aplikace lokálních dekongestiv nebo protizánětlivých léčiv jsou nejoblíbenější lokální nosní dodávky léčiv. U některých sloučenin poskytuje podávání léčiv nosní cestou přímý přístup k systémové absorpci. Absorpci léčiva nosní dutinou lze popsat jako difúzi léčiva do systémového oběhu přes nosní sliznici. Slizniční absorpce přes nosní dutinu obvykle probíhá následovně: uvolnění léčiva, penetrace (vstup do vrstvy), permeace (přechod vrstvy) a absorpce (vstřebání do cévního systému). Za předpokladu existence čichové cesty do mozku u člověka zůstává oblastí, kterou je třeba prozkoumat a pochopit, do jaké míry přispívá k centrální nervové dostupnosti léčiv podávaných nosní cestou.

NOSNÍ ANATOMIE

Nosní přepážka rozděluje lidský nos na dvě stejné symetrické poloviny. Zadní část nosní dutiny se nazývá nosohltan a každá symetrická polovina se otevírá do okolí. Obě poloviny nosní dutiny se skládají z následujících čtyř oblastí:1,2

Vestibula: je málo vaskularizovaná a prostupnost léčiv přes tuto oblast je velmi špatná.

Atrium: vaskularizace v této části nosní dutiny je nízká, což má za následek střední prostupnost léčiv.

Respirační oblast: tato část nosní dutiny je vysoce vaskularizovaná, a proto je prostupnost léčiv z této oblasti dobrá.

Olfaktorická oblast: je vysoce vaskularizovaná, což má za následek vysokou prostupnost léčiv. Tato oblast je také uváděna jako potenciální místo pro transport léčiv z nosu do mozku.

BARIÉRY TRANSPORTU LÉČIV Z NOSU DO MOZKU

Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva

Molekulární hmotnost, lipofilita a stupeň disociace jsou základní vlastnosti léčiva, které určují, jakou rychlostí a v jakém rozsahu budou léčiva transportována z nosní sliznice do mozku.

Co se týče relativní molekulové hmotnosti, byly provedeny studie, v nichž byl vliv molekulové hmotnosti studován, a bylo zjištěno, že s rostoucí molekulovou hmotností léčiva podávaného nosní cestou klesá koncentrace léčiva v mozku. Různé molekulové hmotnosti fluorescenčně značených dextranů FD4 (4400 Da), FD20 (18900 Da) a FD40 (40500 Da) byly podávány nazální a intravenózní cestou. Po i.v. podání byla hodnocena koncentrace léčiva v mozkomíšním moku a bylo zjištěno, že v mozkomíšním moku nebyly zjištěny žádné fluorescenčně značené dextrany. Přestože po nazálním podání byly v CSF detekovány FD4, FD20 a FD40, koncentrace se snižovala s rostoucí molekulovou hmotností dextranů. Většina molekul léčiv s malou molekulovou hmotností (<400 Da) se snadno vstřebává a je vhodným kandidátem pro transport do mozku přes nosní sliznici.3 Molekulové hmotnosti vyšší než 1000 Da vykazují špatnou schopnost vstřebávání do mozku přes nosní sliznici. U velkých molekul, jako jsou peptidy a proteiny, byla rovněž hodnocena jejich schopnost vstřebávat se přes nosní dutinu.3

Vzhledem k lipofilitě je známo, že lipofilní léčiva vykazují vysokou absorpci přes nosní sliznici. Je známo, že tento nosní epitel se chová jako lipidové síto, díky čemuž lipofilní léčiva pronikají nosní sliznicí. Je také pozorováno, že existuje lineární korelace mezi distribučním koeficientem oleje a vody léčiva a konstantou rychlosti jeho absorpce.4 Lipofilní léčiva, jako jsou sulfonamidy, byla testována na zvířecích modelech, u nichž se koncentrace léčiva v mozkomíšním moku zvýšila v důsledku přímého transportu z nosu do mozku po nosním podání. Lipofilní léčiva, jako jsou alprenolol a propranolol, se dobře vstřebávala z nosní sliznice ve srovnání s hydrofilním léčivem metoprololem.5

Pokud jde o stupeň disociace, koncentrace léčiva v CF je nepřímo úměrná stupni disociace. Je proto důležité si uvědomit, že stupeň ionizace léčiva, které je podáváno nazální cestou, může ovlivnit schopnost absorpce léčiva v nosní sliznici a jeho koncentrace v CSF. Diltiazem HCl a paracetamol byly použity jako modelová léčiva ke studiu fyzikálně-chemických vlastností léčiva ve vztahu k nosní absorpci. Výsledky této studie dospěly k závěru, že existuje kvantitativní vztah mezi rozdělovacím koeficientem a konstantou nazální absorpce.4

Koncentrace léčiva, dávka &Objem podání

Koncentrace léčiva, dávka a objem podané dávky jsou důležité faktory, které mohou ovlivnit nazální podání léčiva do mozku. Nasální absorpce léčiva se zvyšuje se zvyšující se koncentrací léčiva v místě podání. Tento jev je výraznější u léčiv, která jsou absorbována pasivní difuzí jako primárním mechanismem absorpce léčiv. Vyšší koncentrace léčiva podávaného ve velkém objemu může negativně ovlivnit absorpci léčiva v důsledku lokálních nežádoucích účinků a v některých případech vede k poškození nosní sliznice. Proto je důležité si uvědomit, že nosní dutina má omezenou kapacitu, a proto musí být dávka pro nosní podání relativně nízká (25 až 200 μl).6

Mukociliární clearance

Jednou z důležitých funkcí nosní dutiny je odstraňování prachu, alergenů a bakterií jako součást normální fyziologické funkce. Aby si léčiva po podání do nosu udržela požadovanou koncentraci a dodaný objem a terapeutická dávka se mohla vstřebat, je důležité, aby léčiva vykazovala prodlouženou dobu pobytu v nosní dutině. Ukládání léčiva v nosní sliznici lze dosáhnout různými formulačními přístupy a udržováním pH nosního přípravku v rozmezí pH 4,5 až 6,5.7 K prodloužení doby setrvání v nosní dutině byly použity různé lékové formy. Patří mezi ně želatina, emulze, masti, liposomy, mikrosféry a nanočástice připravené metodami iontově výměnných pryskyřic. Rozsáhle byly studovány bioadhezivní přípravky, škrobové mikrosféry a formulace na bázi chitosanu, které vedly ke zlepšení bioadhezivních vlastností a prodloužení doby setrvání na povrchu nosního epitelu.8,9

Přítomnost enzymové aktivity

Přítomnost enzymů v nosní dutině může vytvářet enzymovou bariéru, která, jak známo, ovlivňuje stabilitu léčiva v nosní dutině. Proteiny a peptidy jsou v nosní dutině náchylné k degradaci proteázami a aminopeptidázami. Přestože se nejedná o přesný first-pass efekt, kterému podléhají léčiva po perorálním podání, může enzymatická aktivita v nosní dutině vést ke snížení terapeutických účinků. Přítomnost enzymů P450 je v nosní sliznici mnohem vyšší ve srovnání se sliznicí dýchacích cest.10

Rozdíl u živočišných druhů

Nosní sliznice a její fyziologie se u jednotlivých druhů velmi liší. Povrch čichové sliznice se u různých zvířat liší. Jako pokusná zvířata se hojně používají potkani a myši. U potkanů tvoří čichová oblast více než 50 % celého povrchu nosní dutiny ve srovnání s lidmi, u nichž čichová oblast tvoří pouze 3 až 5 % celé nosní dutiny. Při extrapolaci poznatků z pokusů na zvířatech na člověka je proto velmi důležité vzít v úvahu anatomické a histologické rozdíly (tabulka 1).11-13

DOPORUČENÍ K PŘEKONÁNÍ BARIÉR PŘENOSU LÉČIV Z NOSU DO MOZKU

Na zvířecích modelech byla hodnocena řada nových přístupů k překonání překážek přenosu léčiv z nosu do mozku nosní cestou. Úsilí se soustředilo na prodloužení doby setrvání léčiva v nosní sliznici a úpravu fyzikálně-chemických vlastností léčiva pomocí funkčních pomocných látek a inovativních technologií podávání léčiv. Několik příkladů těchto inovativních technologií zahrnuje kombinaci mukoadhezivních polymerů, látek zvyšujících absorpci a zařízení pro podávání léčiv zaměřených na přesné podávání léčiv v nosní dutině.

Přístup k léčivům

Jak již bylo uvedeno, fyzikálně-chemické vlastnosti léčiv, jako je molekulová hmotnost a lipofilita, jsou kritickými parametry, které mají největší vliv na podávání léčiv do mozku přes nosní epitel. Strategie proléčiv může pomoci při úpravě těchto vlastností tak, aby se zvýšila rychlost a rozsah absorpce léčiv v nosní dutině. Experimentální studie in vivo i ex vivo ukázaly, že rychlou a úplnou absorpci léčiva lze přičíst stupni lipofility a menší molekulové hmotnosti testované sloučeniny. Krysám bylo nosní cestou podáno několik ve vodě rozpustných alkylesterových proléčiv Ldopy a bylo zjištěno, že koncentrace butylesterového proléčiva Ldopy byla v CNS krys výrazně vyšší ve srovnání s mateřským léčivem.14 Zatímco u mnoha malých molekul se tento přístup osvědčil, u velkých molekul, jako jsou proteiny a jiná biologika, představuje tato strategie určité problémy. Zvýšit lipofilitu proteinů je obtížné, protože může dojít k výraznému ovlivnění prostorové struktury proteinu, což má za následek snížení biologické aktivity.14

Inovativní formulační přístup

Udržení vysoké koncentrace léčiva pro pasivní difuzi na nosním epitelu je důležité, a aby toho bylo dosaženo, musí být optimalizováno přesné ukládání léčiva a prodloužená doba pobytu. Existuje několik nosních přípravků a zařízení, které jsou určeny k překonání těchto problémů. Experimentální design, ve kterém byl N-cyklopentyladenosin (CPA) formulován s mannitol-lecitinem a mikročástice chitosan-hydrochloridu byly podávány potkanům prostřednictvím nosní aplikace, ukázal vyšší množství CPA přítomného v CNS potkanů ve srovnání s volným CPA. Tvorba chitosan-hydrochloridu vedla k desetinásobně vyššímu množství CPA v mozkomíšním moku ve srovnání s formulací s mikročásticemi manitol-lecitinu.16

Silovače absorpce &Inhibitory enzymů

Léčiva, která jsou vysoce lipofilní povahy a mají také velmi nízkou molekulovou hmotnost, nemusí vyžadovat specializovaný formulační přístup, včetně použití zesilovačů absorpce. Zesilovače absorpce lze použít v případech, kdy léčivo vykazuje špatnou membránovou propustnost, má velkou molekulovou velikost a je náchylné k enzymatické degradaci aminopeptidy.17,19,20 Léčiva, která jsou formulována s použitím zesilovačů absorpce, mohou získat následující vlastnosti, které povedou ke zvýšení biologické dostupnosti léčiva po nazálním podání:

– Zlepšit rozpustnost léčiva

– Snížit povrchové napětí hlenu

– Snížit aktivitu enzymů, které mohou udržet léčivo ve stabilní formě

Zařízení pro podávání léčiv do nosu

Zjistilo se, že zařízení pro podávání léčiv hrají důležitou roli při zajištění toho, aby bylo celé léčivo doručeno do cílového místa v nosní dutině. Je obtížné přesně doručit léčivo do čichové oblasti lidské nosní dutiny, protože tato oblast se nachází vysoko v nosní dutině, nad horními konchami. Tato oblast je vystavena velmi malému objemu vzduchu, který proniká do nosní dutiny, což může vést k tomu, že se do čichové oblasti dostanou nižší dávky léčiva. Některá nová patentovaná zařízení, která prokázala významné rozdíly po podání léčiva nosní cestou, jsou uvedena v tabulce 2.18-21

Přestože počáteční ověřovací studie s použitím těchto nových nosních zařízení pro podávání léčiv ukazují slibné výsledky, je třeba je ještě dále testovat s použitím různých typů molekul určených k dodání do CNS/mozeku prostřednictvím nosní dutiny/cestou podání léčiva.

ZÁVĚR

Podávání léčiv nosní cestou je pravděpodobně jednou z nejneinvazivnějších metod obcházení BBB pro podávání léčiv zaměřených na poruchy CNS. Po přezkoumání klinických experimentů publikovaných v této oblasti podávání léčiv je zřejmé, že návrh složení, změna fyzikálně-chemických vlastností léčiva, přidání látek zvyšujících absorpci a mukoadhezivních polymerů skutečně vedly k vyšší biologické dostupnosti léčiv na zvířecích modelech nosní cestou ve srovnání s parenterálním podáním stejného léčiva. Na obrázku 1 je znázorněna kombinace ideálních parametrů, které maximalizují podání léčiva nosem do mozku.

Protože konečným cílem provádění studií na zvířecích modelech je shromáždit údaje a parametry, které lze převést do studií na lidech, stále existuje mezera ve stanovení významných korelací. Rozdíly v anatomii a fyziologii zvířecího a lidského nosu jsou velmi významné a znesnadňují korelaci výsledků studií. Kromě toho neexistuje korelace mezi množstvím dávky podané nosní cestou a množstvím dávky biologicky dostupné v CNS živočišných druhů. Je to z toho důvodu, že v klinických studiích na zvířecích modelech se používají vysoké objemy dávek, které prakticky není možné podávat lidem.

PODĚKOVÁNÍ

Autor by chtěl poděkovat doktorům Pankajovi Desaiovi, Williamu Siebelovi a Giovannimu Paulettimu z James L Winkle College of Pharmacy, University of Cincinnati, za jejich vedení a podporu.

1. Děkujeme za pomoc a podporu. Temsamani J. Dodávání léčiv do mozku – překonání hematoencefalické bariéry. Eur Biopharm Rev Autumn. 2002:72-75.

2. Schwartz MW, Sipols A, Kahn SE, Lattemann DF, et al. Kinetics and specificity of insulin uptake from plasma intocerebrospinal fluid. Am J Physiol. 1990:259:E378-E383.

3. Djupesland PG, Skretting A. Nasal deposition and in man: comparison of a bidirectional powder device and traditional liquid spray pump. J Aerosol Med Pulm Drug Del. 2009;25:280-289.

4. Sakane T, Akizuki M, Yamashita S a kol. Transport léčiva do mozkomíšního moku přímo z nosní dutiny: vztah k lipofilitě léčiva. Chem Pharm Bull. 1991;39:2456-2485.

5. Jiang XG, Lu X, Cui JB, et al. Studie rozdělovacího koeficientu oktanol-voda a absorpce léčiv z nosu. Acta Pharm Sin. 1997;32:458-460.

6. Ross TM, Martinez PM, Renner JC, et al. Intranazální podání interferonu beta obchází hematoencefalickou bariéru a cílí na centrální nervový systém a krční lymfatické uzliny: neinvazivní strategie léčby roztroušené sklerózy. J Neuroimmunol. 2004;151:66-77.

7. Arora P, Sharma S, Garg S. Permeability issues in nasal drug delivery. Drug Discov Today. 2002;7:967-975.

8. Illum L. Nasal drug delivery compositions containing nicotine. 1999;US5935604.

9. Pavis H, Wicock A, Edgecombe J, et al. Pilotní studie nosního morfinuchitosanu pro úlevu od průlomové bolesti u pacientů s rakovinou. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

10. Vyas TK, Shahiwala A, Marathe S, Misra A. Intranazální podávání léků pro cílení na mozek. Curr Drug Deliv. 2005;2:165-175.

11. Mygind N, Dahl R. Anatomie, fyziologie a funkce nosních dutin ve zdraví a nemoci. Adv Drug Deliv Rev.1998;29(1):3-12.

12. Lochhead JJ, Thorne RG. Intranazální podávání biologických léčiv do centrálního nervového systému. Adv Drug Del Rev. 2012;64:614-628.

13. Gizurarson S. Anatomické a histologické faktory ovlivňující intranazální podávání léčiv a vakcín. Curr Drug Deliv. 2012;9:566-582.

14. Dalpiaz A, et al. Brain uptake of a Zidovudine prodrug after nasal administration of solid lipid microparticles. Mol Pharm. 2014;11:1550-1561.

15. Zachary N, Warnken H, Smyth DC, et al. Formulation and device design to increase nose to brain drug delivery (Složení a design zařízení pro zvýšení dodávky léčiv z nosu do mozku). J Drug Delivery Science & Tech. 2016;35:213-222.

16. Johnson NJ, Hanson LR, Frey WH II. Trigeminální cesty dodávající nízkomolekulární léčivo z nosu do mozku a orofaciálních struktur. Mol. Pharm. 2010;7:884-893.

17. Wolf DA, et al. Lysozomální enzym může po intranazálním podání obejít hematoencefalickou bariéru a dostat se do CNS. Mol Genet Metab. 2012;106:131-134.

18. Costantino HR, Illum L, Brandt G, Johnson P, et al. Intranazální podání: fyziochemické a terapeutické aspekty. Int J Pharm. 2007;337:1-24.

19. Appu AP, Arun P, Krishnan JKS, et al. Rapid intranasal delivery of chloramphenicol acetyltransferase in the active form to different brain regions as a model for enzyme therapy in the CNS. J Neurosci Methods. 2016;259:129-134.

20. Karasulu E, Yavas A, et al. Permeační studie a histologické vyšetření ovčí nosní sliznice po podání různých nosních přípravků se zesilovači absorpce nebo bez nich. Technologie dodávání léčiv. 2008;15:219-225.

21. Djupesland PG. Nosní zařízení pro podávání léčiv: vlastnosti a výkonnost v klinické perspektivě – přehled. Drug Deliv Transl Res. 2013;3:42-62.

22. Lisbeth I. Intranazální podávání léčiv do centrálního nervového systému: Kapitola v knize

25. (Blood-Brain Barrier in Drug Discovery: Vydání první: Optimalizace expozice léků CNS mozku a minimalizace vedlejších účinků periferních léků na mozek. Edited by Li Di and Edward H. Kerns. © 2015 John Wiley & Sons, Inc. Published 2015 by John Wiley & Sons, Inc.).

Chcete-li si prohlédnout toto vydání a všechna zpětná vydání online, navštivte prosím www.drug-dev.com