Abstrakt
Cíl: Prognostické faktory a metastatický vzorec u souboru 148 pacientů léčených v jedné instituci. Autoři referují o retrospektivní studii myxoidních liposarkomů (ML), hodnotí faktory, které mohou ovlivnit celkové přežití (OS), přežití bez lokální recidivy (LRFS), přežití bez metastáz (MFS) a analyzují metastatický vzorec. Metody. Analyzováno bylo 148 ML. Byla zkoumána místa výskytu metastáz. Výsledky. Okraje ( = 0,002), grading ( = 0,0479) a metastázy ( < 0,0001) byly významnými rizikovými faktory ovlivňujícími celkové přežití (OS). Typ prezentace ( = 0,0243), grading ( = 0,0055), okraje ( = 0,0001) a lokální recidiva (0,0437) byly rizikové faktory ovlivňující přežití bez metastáz (MFS). Autoři nezaznamenali statisticky významné rizikové faktory pro přežití bez lokální recidivy (LRFS) a uvedli 55 % extrapulmonálních metastáz a 45 % plicních metastáz. Závěr. Prognostickými faktory byly okraje, grading, prezentace, lokální recidiva a metastázy. Extrapulmonální metastázy byly častější u myxoidního liposarkomu.
1. Úvod
Liposarkom je jedním z nejčastějších sarkomů vyskytujících se u dospělých a lze jej definovat jako mezenchymální malignitu charakterizovanou diferenciací adipocytů. Jsou popsány různé formy liposarkomu: atypický lipomatózní tumor/dobře diferencovaný (ALT/WD), dediferencovaný liposarkom (DDL), myxoidní liposarkom (ML) a pleomorfní liposarkom (PL) .
Myxoidní liposarkom je druhý nejčastější podtyp (ML). Tvoří 15-20 % liposarkomů a představuje asi 5 % všech sarkomů měkkých tkání u dospělých. Histologicky MLs vykazují souvislé spektrum lézí s formami nízkého stupně a dalšími špatně diferencovanými kulatobuněčnými formami .
MLs představuje rekurentní translokaci (12;16)(q13;p11), která vede k fúzi genů FUS-DDIT3, přítomné v >95 % případů. Ve zbývajících případech je přítomna varianta (12;22)(q13;q12), při níž DDIT3 (známý také jako CHOP) fúzuje místo toho s EWSR1, genem, který je vysoce příbuzný s FUS. Mají vrchol výskytu ve čtvrté a páté dekádě života, zejména na dolních končetinách a hýždích .
Dalším znakem, který odlišuje ML od ostatních liposarkomů, je tendence metastazovat v neobvyklých oblastech korelujících s nejhorší prognózou a přesněji tam, kde je přítomna tuková tkáň jako trup, končetiny, kosti, retroperitoneální místo, hrudní stěna, pohrudnice a perikard .
Faktory ovlivňující prognózu u ML zahrnují věk v době diagnózy, velikost nádoru, stupeň pokročilosti nádoru, hloubku nádoru a chirurgické okraje . Diferenciace, nekróza, mitotická frekvence, proliferační index (MIB-1, imunoznačení Ki-67) a overexprese P53 představují morfologické prognostické faktory u MLs . Chirurgická excize s radioterapií nebo bez ní je léčbou volby u lokalizovaných ML. Chemoterapie je obecně vyhrazena pro pacienty s vysoce rizikovým onemocněním, jako je vysoký grade, hluboko uložený nádor, velikost nádoru > 5 cm a pozitivní chirurgické okraje.
Cílem naší retrospektivní studie bylo vyhodnotit faktory, které mohou ovlivnit celkové přežití (OS), přežití bez lokální recidivy (LRFS) a přežití bez metastáz (MFS) v souboru 148 pacientů s ML léčených v jednom centru. Analyzovali jsme metastatický vzorec MLs a náchylnost k výskytu mimoplicních metastáz s cílem definovat správný klinický a zobrazovací postup.
2. Materiál a metody
Retrospektivně jsme přezkoumali histologické a klinické záznamy 148 pacientů léčených v letech 1994-2015. Průměrný věk byl 49 let (16-82), 142 (96 %) liposarkomů bylo lokalizováno na končetinách a 6 (4 %) na trupu.
Všechna shromážděná data zahrnovala charakteristiku pacienta (věk, pohlaví), charakteristiku nádoru (místo, velikost, klinické příznaky, stadium a histologie), diagnostické a terapeutické postupy (typ biopsie, typ operace, okraje, neoadjuvantní a adjuvantní léčba) a klinický výsledek.
Údaje byly získány ze zdravotnické dokumentace pacienta. Byly zaznamenány lokální recidivy a vzdálené metastázy po léčbě. U každého pacienta byl proveden anamnestický odběr anamnézy, fyzikální vyšetření a rutinní krevní testy; byl pořízen elektrokardiogram a rentgenový snímek hrudníku. Vzhledem k tomu, že rentgen nebo CT nebyly užitečné k identifikaci rysů a okrajů primárního nádoru, byla u většiny pacientů provedena magnetická rezonance. MRI byla užitečná zejména při definování určitých charakteristik, jako je homogenita, nekróza, hemoragické oblasti, lokální šíření onemocnění (velikost) a stádia nádoru. Předoperačně bylo provedeno CT hrudníku, vyšetření kostí nebo PET (od roku 2009).
Při stanovení diagnózy měli všichni pacienti lokalizovaný sarkom měkkých tkání při absenci metastáz.
Histologická diagnóza byla potvrzena otevřenou biopsií z řezu, biopsií ultrazvukovou jehlou nebo předchozí nechtěnou excizí provedenou v jiných centrech. Všechny dostupné histologické preparáty byly přezkoumány a nádory byly klasifikovány podle klasifikace sarkomů měkkých tkání WHO 2013 . Oblasti s vysokým stupněm („kulatobuněčné“) byly charakterizovány pevnými pláty primitivních kulatých buněk umístěných zády k sobě s vysokým poměrem jader a cytoplazmy, bez intervenujícího myxoidního stromatu . Pokud tyto oblasti představovaly více než 5 % nádoru, byl tento považován za high grade . FISH na DDIT3 se prováděla u pochybných forem ML vysokého stupně pro diferenciální diagnostiku s jinými sarkomy měkkých tkání.
Po úvodním vyšetření byl hlavním léčebným postupem chirurgický přístup, který se snaží získat široké okraje. Pokud nádor sousedil s kritickými strukturami, jako jsou nervy, cévy nebo kosti, byla akceptována plánovaná okrajová operace.
Radioterapie (RT) v předoperačním nebo pooperačním nastavení byla prováděna u pacientů s onemocněním vysokého stupně nebo velikostí nádoru > 5 cm a hluboko uloženými nádory nebo v případě blízkých/pozitivních okrajů.
Vnější radioterapie byla prováděna pomocí fotonů 6-10 MeV; Gtv (Gross Tumor Volume) byl získán konturováním chirurgického lůžka nebo hrubého nádoru v případě předoperační RT na T1 vážených snímcích MRI, CTV (clinical target Volume) odvozený z rozšíření o 1,5 cm radiálně a 4 cm longitudinálně od GTV a nakonec bylo k CTV přidáno 0,5 cm pro získání PTV (planning target volume). V předoperačním a pooperačním nastavení byla celková dávka 50 Gy a 60 Gy.
Byl použit standardní frakční plán: 2 Gy na frakci, 5 dní v týdnu.
Chemoterapie byla prováděna u pacientů s více než dvěma z těchto nepříznivých prognostických faktorů: onemocnění vysokého stupně, velikost nádoru > 5 cm, hluboko uložený nádor a pozitivní chirurgické okraje. Chemoterapie sestávala ze tří nebo pěti cyklů epirubicinu (60 mg/m2, dny 1-2) a ifosfamidu (3 g/m2, dny 1-3) podávaných každých 21 dní.
Pacienti byli sledováni každé 3 měsíce po dobu prvních 2 let, každé 4 měsíce během 3. roku, každých 6 měsíců po dobu 4.-5. roku a každoročně od 6. do 10. roku.
Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru MedCalc verze 16.8.4. Hodnoty 0,05 byly považovány za statisticky významné. U všech proměnných byl analyzován jejich vliv na celkové přežití, přežití bez lokální recidivy a přežití bez metastáz při sledování 5 a 10 let. V jednorozměrné analýze byly odhady celkového přežití, přežití bez lokální recidivy a přežití bez metastáz vypočteny podle metody Kaplana-Meiera.
Srovnání vypočtených křivek přežití bylo provedeno pomocí média log-rank testu. Poměry rizika a intervaly spolehlivosti (95 %) byly vypočteny pomocí Coxova testu rizika.
3. Výsledky
Naše údaje zahrnovaly 103 (70 %) primitivních liposarkomů, 26 (17 %) lokálních recidiv primitivního liposarkomu a 19 (13 %) radikalizací liposarkomu léčených jinde. Lokalizací byly ve 129 (87 %) případech dolní končetiny, ve 13 (9 %) případech horní končetiny a v 6 (4 %) případech trup. Konkrétně 5 (3 %) liposarkomů bylo lokalizováno ve svalech ramene, 3 na paži, 5 v lokti a distálně od lokte, 10 ve svalech pánve, 76 ve stehně a 43 v koleni a distálně od kolene. Šest liposarkomů bylo lokalizováno ve svalech trupu. Předoperační MRI ukázala velikost >do 10 cm u 47 (32 %) pacientů, mezi 5 a 10 cm u 67 (45 %) pacientů a <5 cm u 34 (23 %) pacientů (tabulka 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
100 (68 %) nádorů bylo klasifikováno jako low grade (<5 % kulatých buněk) a 48 (32 %) high grade (>5 % kulatých buněk).
Při konečném histologickém vyšetření bylo 105 (71 %) ML léčeno radikální nebo širokou operací, 41 (28 %) okrajovou operací a 2 (1 %) intralezionální excizí. Předoperační radioterapie byla provedena u 41 ML (14 případů s rozměry > 10 cm, 18 případů s rozměry mezi 5 a 10 cm a 9 případů s rozměry < 5); pooperační radioterapie byla provedena u 63 pacientů (14 < 5 cm, 32 mezi 5 a 10 cm a 17 > 10 cm), z nichž 17 pacientů mělo při histologickém vyšetření okrajové nebo porušené okraje a u 30 pacientů ML vysokého stupně (tab. 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chemoterapie byla podána u 45 pacientů s MLs s agresivním histologickým typem, 25 neoadjuvantní chemoterapie a 29 pooperační chemoterapie (tabulka 2).
Průměrná doba sledování byla 73 měsíců (rozmezí 6-257); 76 pacientů mělo dobu sledování delší než 5 let.
4. Lokální recidiva
Pozorovali jsme 15 (10 %) lokálních recidiv s průměrným volným intervalem 29 měsíců (rozmezí 1-81 měsíců).
U osmi ML léčených radikální nebo širokou excizí došlo k lokální recidivě, u 3 o velikosti > 10 cm, u 3 o velikosti > 5 cm a pouze u 2 o velikosti < 5 cm. Jeden pacient s lokální recidivou podstoupil amputaci pro postižení nervově-cévního svazku, šest pacientů bylo léčeno excizí a jeden pacient byl ztracen.
U sedmi ML léčených okrajovou excizí došlo k lokální recidivě, u 4 s velikostí > 10 cm, u 2 s velikostí > 5 cm a u 1 s velikostí < 5 cm. Pět lokálních recidiv bylo léčeno excizí a 2 amputací pro postižení nervově-cévního svazku.
U žádného pacienta léčeného intralezionální operací nedošlo k rozvoji lokální recidivy.
Nezaznamenali jsme statisticky významné rizikové faktory pro přežití bez lokální recidivy (LRFS) (tabulka 4).
LRFS činil 89 % po 5 letech a 86 % po 10 letech.
5. Lokální recidivy se objevily u všech pacientů, u kterých jsme provedli operaci. Metastázy
Metastázy se objevily u 20 ML (14 %), z toho u 7 ML léčených širokou resekcí a u 13 ML léčených okrajovou operací. Místa metastáz byla 9 plic, 2 játra, 5 páteř, 1 hrudní stěna, 1 peritoneum, 1 ledvina a 1 dorzální měkké tkáně
Jeden pacient léčený intralezionální excizí zemřel po 3 měsících, zatímco u jednoho pacienta s MLs (velikost > 5 cm) léčeného intralezionální excizí a pooperační radioterapií nedošlo po 142 měsících sledování k lokální recidivě a vzniku metastáz.
U pěti ML s lokální recidivou se vyvinuly vzdálené metastázy.
MFS byl 85 % po 5 letech a 82 % po 10 letech.
6. Celkové přežití
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
OS bylo 90 % v 5 letech a 85 % v 10 letech.
7. Multivariační analýza
V multivariační analýze pro MFS byly statisticky významné pouze okraje (), na rozdíl od typu prezentace () a události lokální recidivy (). V multivariační analýze pro OS byla statisticky významná pouze metastáza (), na rozdíl od okrajů ().
8. Diskuse
Studie uvádí výsledky z hlediska přežití bez recidivy, přežití bez metastáz a celkového přežití v souboru 148 pacientů s ML diagnostikovaných a léčených v jednom centru za posledních 21 let.
Záchrana končetin se širokými okraji je hlavní léčbou v chirurgii sarkomů měkkých tkání. Amputace je vyhrazena pouze při postižení nervově-cévního svazku, v případech těžkého postižení tkání v důsledku radioterapie a konečně při neřešitelných pooperačních infekčních komplikacích. Naše výsledky ukázaly, že chirurgické okraje mají vliv na přežití bez metastáz (MFS) a celkové přežití (OS), zatímco přežití bez lokální recidivy (LRFS) s okraji nesouvisí. Neadekvátní chirurgické okraje zvyšovaly riziko vzniku metastáz () a negativně ovlivňovaly OS (), jak vyplývá z jiných popsaných sérií . Chirurgická excize by měla být pečlivě plánována zkušenými chirurgy s ohledem na oblasti v blízkosti cévních struktur, nervů a kostí . Léčba ML na pracovištích, která nejsou specializovaná na onkologickou péči, je významným rizikovým faktorem pro lokální recidivu . Lemeur uvádí 23 % lokálních recidiv v sérii se šesti pacienty léčenými původně v nespecializovaných centrech, včetně 4 pacientů léčených intralezionální excizí; pouze u jednoho byla předoperačně provedena magnetická rezonance a žádný pacient nepodstoupil předoperační biopsii , čímž ve shodě s dalšími autory zdůrazňuje význam chirurgického plánování . Engström a kol. uvádějí 47% recidivu u nádorů operovaných v nespecializovaném prostředí . Chandrasekhar et al. zaznamenali 59 % lokálních recidiv u 363 neadekvátně léčených případů . Toto zjištění potvrzují i naše údaje: lokální recidiva nádorů léčených v nespecializovaném centru v onkologické péči měla vyšší riziko vzniku vzdálených metastáz () (tabulka 5). V našem souboru jsme zaznamenali 15 recidiv (10,1 %) u 8 ML léčených širokou a u 7 okrajovou operací. Míra lokálních recidiv byla nižší ve srovnání se 14 % pozorovanými skupinou Mayo Clinic a 21,7 % po 5 letech pozorovanými Fiore et al. . Nízkou míru lokálních recidiv v našem souboru lze vysvětlit tím, že 70,2 % pacientů podstoupilo předchozí pooperační radioterapii. V souladu s tím Guadagnolo et al. pozorovali 3 % lokálních recidiv u 127 ML léčených předoperační nebo pooperační radioterapií . Postulovali, že účinnost radioterapie u myxoidních liposarkomů souvisí s radiosenzitivitou jemného krevního zásobení, které je pro tento nádor charakteristické . Hannibal et al. pozorovali velmi nízkou míru lokální recidivy (4 %) u pacientů s čistě myxoidním liposarkomem (low grade) léčených se širokými okraji. U těchto pacientů se zdá být role radioterapie spornější .
V několika sériích představuje podíl kulatých buněk a histologický grade prognostický faktor ovlivňující celkové přežití. To potvrdily i naše údaje: celkové přežití bylo 95 % po 5 letech a 87 % po 10 letech u ML s kulatými buňkami < 5 % a 80 % po 5 letech a 80 % po 10 letech u ML s kulatými buňkami > 5 %. Fiore a kol. uvádějí 93% celkové přežití u pacientů s MLs včetně kulatobuněčných forem . Haniball et al. uvádějí dramaticky horší pětileté přežití 58 % a zdůrazňují, že kulaté buňky > 5 % zvyšují riziko lokální recidivy více než trojnásobně, a uzavírají, že tato podskupina pacientů by měla být léčena především radioterapií a chemoterapií. Dalal zjistil celkovou míru přežití 92 % po 5 letech u pacientů s kulatými buňkami < 5 % ve srovnání se 74 % u pacientů s kulatými buňkami > 5 % .
Úloha chemoterapie u pacientů se sarkomy měkkých tkání byla rozsáhle zkoumána a několik studií zdůraznilo potenciální citlivost liposarkomu na chemoterapii . Vzhledem k vysokému riziku vzniku metastáz jsou ML vysokého stupně vhodné k chemoterapii a k novým experimentálním protokolům.
Místo vzniku nádoru (horní končetina, dolní končetina a trup) nevedlo k významnému rizikovému faktoru, i když malý počet pacientů s lokalizací v trupu mohl bránit statistické významnosti.
Velikost nádoru je obecně považována za prognostický faktor u sarkomů měkkých tkání. Několik studií uvádí, že větší nádory > 10 cm jsou spojeny se špatnou prognózou . V našem souboru velikost nepředstavovala významný prognostický faktor.
Lokální recidiva v našem souboru byla spojena se zvýšeným rizikem vzniku metastáz () a úmrtí v důsledku nádorového onemocnění. U pěti pacientů, u nichž došlo k časné lokální recidivě, se současně nebo následně vyvinuly metastázy a všichni zemřeli. Časná lokální recidiva je obecně považována za špatný prognostický ukazatel .
Shodně s jinými autory jsme u ML pozorovali vysoký výskyt mimoplicních metastáz. Metastatické šíření zahrnovalo plíce ve 45 % případů a mimoplicní lokality v 55 % případů. Estourgie uvádí extrapulmonální metastázy u 55 % pacientů s metastatickým onemocněním a doporučuje sledovat pacienty pomocí pravidelného CT vyšetření břicha a pánve . Guadagnolo et al. uvedli 78 % metastáz lokalizovaných v extrapulmonálních místech, z toho 48 % v retroperitoneálním prostoru . Několik dalších autorů zjistilo vysokou míru extrapulmonálních metastáz u ML, která se pohybovala od 41 % do 77 % . Z těchto zpráv vyplývá, že častými místy metastáz byly retroperitoneum, břišní a hrudní stěna a dutina břišní . Schwab et al. uvedli, že nejčastějším místem metastáz je kostra, a identifikovali 8 pacientů s postižením skeletu v souboru 184 ML (4,3 %). V této sérii tvořily více než polovinu metastáz (56 %) léze skeletu, zejména lokalizované v páteři, 70 % při absenci plicních lokalizací .
Důvod tendence ML k metastatickému šíření v mimoplicních lokalitách není jasný. Ogose et al. spekulovali, že hojnost tukové tkáně v metastatických místech, jako je podkoží, retroperitoneum, kostní dřeň a epidurální prostor, může podporovat metastatický rozsev .
Důležitou otázkou je posouzení, zda jsou extrapulmonální léze metastatickými lézemi nebo různými místy metachronního onemocnění. Smith et al. analýzou genomové přestavby TLS, CHOP nebo EWS u šesti pacientů potvrdili monoklonální původ myxoidního multifokálního liposarkomu. Došli k závěru, že tento neobvyklý klinický jev může představovat vzorec hematogenního metastatického šíření do jiných míst měkkých tkání, přičemž buňky nejsou schopny kolonizovat plíce .
Někteří autoři zdůraznili vliv některých faktorů na prognózu, jako je adipofilin, známý marker adipogeneze, který se objevuje na počátku procesu diferenciace , což možná naznačuje, že ML se diferencují po počáteční fázi před přerušením úplného zrání adipocytů. Hoffmann et al. pozorovali významně vyšší hladinu adipofilinu u ML vysokého stupně než u ML nízkého stupně, což naznačuje roli v progresi onemocnění . Dalšími faktory, které jsou v ML zvláště exprimovány, jsou regulátor adipogeneze PPARγ a CXCR4 (chemokinový receptor), nadměrně exprimovaný u nádorů vysokého stupně . Nadměrná exprese p53 u ML koreluje se špatnou odpovědí na chemoterapii. Exprese PDGFR-β v MLs byla zjištěna nejčastěji u metastatických forem (zejména do kostí) než u lokalizovaných lézí .
Problémem je, jaký druh zobrazovacích metod použít při sledování MLs pro včasné odhalení mimoplicních metastáz. Někteří autoři uvádějí, že PET i kostní sken selhávají při detekci metastáz myxoidního liposarkomu . Dalšími možnostmi jsou celotělové CT a MRI, které zůstávají nejspolehlivějšími screeningovými nástroji. Zejména celotělová magnetická rezonance může odhalit přítomnost mimoplicních metastáz v časném stadiu, kdy ještě nejsou symptomatické, aniž by došlo k ozáření.
9 . Závěr
Naše studie potvrdila, že nedostatečné chirurgické okraje u ML představují významný rizikový faktor pro vznik metastáz () s následným negativním vlivem na celkové přežití (). Chirurgická excize MLs by měla být prováděna ve specializovaných centrech zkušenými sarkomovými chirurgy. Neadekvátní primární léčba vede častěji k lokální recidivě a vzniku metastáz (). Lokální recidivy zvyšují riziko vzniku metastáz () a výskyt metastáz má velmi významný vliv na celkové přežití (). Třídění ovlivňuje OS () a MFS (). Doporučuje se multidisciplinární přístup k MLs a ve vybraných případech zvážit kombinaci chirurgického zákroku s radioterapií a/nebo chemoterapií. Povědomí o vysokém výskytu mimoplicních metastáz, zejména v oblastech bohatých na tuk, by mělo vést ke klinickému a zobrazovacímu vyšetřování, jako je například celotělová magnetická rezonance, s cílem včasné diagnózy.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.
Příspěvky autorů
Francesco Muratori navrhl, napsal a revidoval studii. Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli a Rodolfo Capanna přispěli k revizi studie. Lorenzo Livi a Daniela Greto revidovali výsledky lékařské onkologie. Alessandro Franchi revidoval histologické a patologické výsledky. Statistické analýzy vedli Leonardo Bettini a Filippo Frenos. Maurizio Scorianz revidoval grafickou podobu obrázků. Všichni autoři interpretovali výsledky, kriticky revidovali rukopis a schválili jeho konečnou verzi
.