G&H Ovlivňuje hladina vitaminu D progresi fibrózy nebo rozvoj cirhózy u pacientů s chronickým onemocněním jater?
IB V nedávné studii jsme se spoluautory zjistili, že pacienti s nealkoholickým ztukovatěním jater (NAFLD) mají snížené sérové hladiny 25-hydroxy vitaminu D – biologicky aktivní formy vitaminu D – ve srovnání s osobami bez NAFLD (14,8±9,2 ng/ml vs 20,5±9,7 ng/ml, respektive; P<,001). Jiný výzkum ukázal, že hladina vitaminu D koreluje se závažností nealkoholické steatohepatitidy (NASH) a NAFLD v závislosti na dávce.
Obecně platí, že pacienti, kteří mají nedostatek vitaminu D, mají vyšší stupeň jaterního zánětu a fibrózy a pravděpodobně u nich dochází k rychlejší progresi fibrózy. U pacientů infikovaných virem hepatitidy C (HCV) a s tím související cirhózou se přítomnost nedostatku vitaminu D zvyšuje s rostoucí závažností jaterní dysfunkce. Naopak dostatečná hladina vitaminu D (>50 nmol/l) snižuje výskyt rychlé progrese fibrózy u pacientů s chronickou hepatitidou C (CHC).
G&H Jak vitamin D mění progresi onemocnění u pacientů s chronickým onemocněním jater?
IB Existuje několik potenciálních mechanismů, kterými může vitamin D ovlivňovat stupeň jaterního zánětu a/nebo progresi fibrózy u pacientů s onemocněním jater. Za prvé, studie ukázaly, že vitamin D působí jako imunomodulátor a ovlivňuje vrozenou i adaptivní imunitu. Experimentální údaje ukazují, že potkani s těžkým nedostatkem vitaminu D mají vyšší hladiny jaterní messengerové RNA pro několik zánětlivých markerů – jako jsou Toll-like receptor (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, rezistin, interleukin (IL)-1β, IL-4 a IL-6 – a pro marker oxidačního stresu hem oxygenázu-1 ve srovnání s hlodavci, kteří mají dostatek vitaminu D. V porovnání s hlodavci, kteří mají dostatek vitaminu D, jsou hladiny jaterní RNA vyšší. Kromě toho má di-hydroxylovaná aktivní forma vitaminu D – označovaná jako 1a,25(OH)2D – antiproliferativní účinek na adaptivní imunitu. Inhibuje proliferaci lymfocytů T helper typu 1 (Th1), čímž snižuje produkci interferonu-g i IL-2, snižuje aktivaci makrofágů a posouvá rovnováhu k fenotypu T helper typu 2, což je spojeno se zvýšenou produkcí IL-4, IL-5 a IL-10. Kromě toho 1a,25(OH)2D zvyšuje počet regulačních T-buněk, zvyšuje sekreci IL-10 a snižuje uvolňování IL-12 z dendritických buněk (cytokin, který je rozhodující pro rozvoj Th1).
Druhé, několik studií prokázalo, že vitamin D inhibuje replikaci HCV v závislosti na dávce, což může vysvětlovat zlepšení míry setrvalé virologické odpovědi (SVR), které bylo pozorováno při přidání vitaminu D k protivirové léčbě.
Nízké sérové hladiny vitaminu D jsou konečně spojeny s vyšší expresí jaterních genů rezistinu, upregulací jaterních zánětlivých genů a genů oxidativního stresu a inzulínovou rezistencí, z nichž poslední je klíčovou složkou v patogenezi a progresi NASH i NAFLD.
G&H Mohl byste se krátce vyjádřit k některým klíčovým studiím, které prokázaly souvislost mezi hladinou vitaminu D a chronickým onemocněním jater?
IB Literatura o vitaminu D a chronických onemocněních jater je rozsáhlá. První poznatky v této oblasti považovaly vysokou prevalenci nedostatku vitaminu D u osob s různými typy autoimunitních onemocnění jater, jako je autoimunitní hepatitida. Následně studie prokázaly, že nedostatek vitaminu D je přítomen přibližně u třetiny jedinců s chronickým onemocněním jater. Dále bylo zjištěno, že výchozí stav vitaminu D ovlivňuje výskyt rejekce po transplantaci jater.
Nejnověji byla pozorována souvislost mezi hladinou vitaminu D a NASH u dospělých i dětí. Konečně jsme se spoluautory nedávno prokázali, že exprese receptoru pro vitamin D (VDR) na jaterních buňkách je u pacientů s NASH nebo CHC významně snížena ve srovnání s osobami bez jaterního onemocnění. Zjistili jsme také, že exprese VDR v játrech nepřímo úměrně souvisí se závažností jaterního zánětu a fibrózy.
G&H Jak polymorfismy VDR ovlivňují účinnost suplementace vitaminem D u pacientů s chronickým onemocněním jater?
IB Genotyp AA polymorfismu CYP27B1 je spojen s vyšší mírou SVR a vyššími sérovými hladinami vitaminu D u pacientů, kteří jsou infikováni HCV genotypu 1? Vzhledem k tomu, že CYP27B1 kóduje 1α-hydroxylázu, enzym potřebný pro bioaktivaci 25(OH)D3
na 1,25(OH)2D3 (kalcitriol), toto zjištění zdůrazňuje, jak se aktivní forma vitaminu D přímo podílí na ovlivnění odpovědi na léčbu pegylovaným interferonem a ribavirinem u pacientů s CHC. Naopak haplotyp VDR bAt a genotyp CC alely Apal jsou spojeny s rychlou progresí fibrózy a cirhózou. Tyto údaje naznačují, že genetická predispozice k horší progresi a prognóze chronického jaterního onemocnění může být mimo jiné zprostředkována aktivitou vitaminu D, která se projevuje přítomností a/nebo funkcí specifického VDR.
Přes nedostatek údajů o vlivu suplementace vitaminem D na prognózu jaterních onemocnění se ukazuje, že různé jednonukleotidové polymorfismy v genu kódujícím VDR mohou ovlivňovat klinickou odpověď na suplementaci vitaminem D v různých podmínkách. Zejména nedávná studie Jaina a jeho kolegů prokázala, že suplementace vitaminem D přinesla větší zlepšení citlivosti na inzulin u žen s genotypem FokI Ff ve srovnání s ženami s genotypem FokI FF.
G&H Jaká dávka vitaminu D je vhodná pro pacienty s chronickým onemocněním jater, kteří užívají doplňky stravy?
IB Stále neexistuje shoda ohledně optimálních cílových hladin vitaminu D a strategie dávkování. V současné době provádím studii, v níž pacienti dostávají dávku 2 000 jednotek vitaminu D denně. Tato dávka byla použita také ve studiích, které prokázaly zlepšení míry SVR, když byl vitamin D přidán k léčbě interferonem u pacientů s infekcí HCV, a také ve studiích u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním nebo inzulinovou rezistencí.
Přestože si myslím, že 2 000 jednotek denně je rozumné, pacienti s onemocněním jater mohou vyžadovat vyšší dávky, aby bylo dosaženo sérové hladiny 25-hydroxy vitaminu D nad 20 ng/ml. Některé studie v literatuře naznačují, že přiměřené denní dávky by byly 4 000 jednotek vitaminu D denně pro osoby v běžné populaci s těžkým nedostatkem vitaminu D (<10 ng/ml) a 2 000 jednotek denně pro osoby s nedostatkem vitaminu D (10-20 ng/ml). Doporučená dávka vitaminu D pro zdravé dospělé osoby je 800-1 000 jednotek denně, ale vitamin D může být prospěšný i při vyšších dávkách, než se tradičně doporučují. Ve studii z roku 2006 vědci zkoumali souvislost mezi hladinou 25-hydroxy vitaminu D a různými zdravotními výsledky, včetně hustoty kostních minerálů, funkce dolních končetin, zdraví zubů, rizika pádů, rizika zlomenin a rizika kolorektálního karcinomu; tato studie zjistila, že nejpříznivější jsou sérové koncentrace vitaminu D nad 30 ng/ml. Aby této hladiny dosáhlo alespoň 50 % populace, museli by všichni dospělí doplňovat alespoň 1 000 jednotek vitaminu D.
G&H Jaké jsou možné nežádoucí účinky suplementace vitaminem D?
IB Vitamin D je za normálních okolností relativně bezpečný, protože je uložen v tukové tkáni a uvolňuje se v rovnováze s koncentrací vitaminu D v séru. Ve vzácných případech se však mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Konkrétně toxicita vitaminu D může zvýšit hladinu vápníku v séru a v moči a mírná toxicita vitaminu D může být spojena s nadměrnou žízní, kovovou chutí v ústech, nechutenstvím, úbytkem hmotnosti, svěděním kůže, zvracením, průjmem a zácpou. Aby se předešlo těmto nežádoucím účinkům, měly by se doplňky stravy užívat pouze pod dohledem lékaře.
G&H Je vzhledem k potenciálnímu přínosu vitaminu D jeho suplementace doporučena pacientům s chronickým onemocněním jater?
IB Ačkoli řada studií naznačuje, že vitamin D a jeho metabolity mohou synergicky s léčbou interferonem přímo inhibovat replikaci HCV in vitro, suplementace vitaminem D zatím nebyla schválena jako léčba onemocnění jater. Dosud také nebyly publikovány žádné randomizované kontrolované studie suplementace vitaminu D u pacientů s NASH nebo NAFLD, takže přínos vitaminu D v této populaci zůstává neznámý.
G&H Myslíte si, že suplementace vitaminem D bude v budoucnu doporučována pacientům s chronickým onemocněním jater?
IB Ano, suplementace vitaminem D bude v budoucnu pravděpodobně doporučována, alespoň pro určité skupiny pacientů. U pacientů infikovaných HCV literatura naznačuje, že suplementace vitaminem D může pacientům pomoci dosáhnout SVR, a zdá se, že tento přínos je bez rizika pro pacienta. Kromě toho údaje ukázaly, že hladiny vitaminu D mohou u pacientů infikovaných HCV předpovídat rejekci po transplantaci jater.
Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se suplementace vitaminem D u pacientů s NAFLD nebo NASH nevíme, zda suplementace vitaminem D může u pacientů s metabolickým onemocněním zmírnit steatózu nebo zda suplementace vitaminem D může zastavit progresi z NAFLD do NASH. Studie hodnotící suplementaci vitaminu D u této populace probíhají, ale výsledky těchto studií zatím nejsou k dispozici.
G&H Může být suplementace vitaminem D kromě jeho role v léčbě chronického onemocnění jater prospěšná i pro pacienty s jinými onemocněními?
IB Ano, vitamin D má zásadní roli v regulaci metabolismu vápníku a kostí a je známo, že zabraňuje osteoporóze, křivici a osteomalacii. Studie také zkoumají, zda vitamin D může hrát roli jak v prevenci kardiovaskulárních onemocnění, tak při snižování inzulínové rezistence; tato souvislost se zkoumá u stavů, jako je metabolický syndrom, diabetes 2. typu a obezita.
Navržená četba
Barchetta I, Angelico F, Del Ben M, et al. Strong association between non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and low 25(OH) vitamin D levels in an adult population with normal serum liver enzymes. BMC Med. 2011;9:85.
Barchetta I, Carotti S, Labbadia G, et al. Liver VDR, CYP2R1 and CYP27A1 expression: relationship with liver histology and vitamin D3 levels in patients with NASH or HCV hepatitis. Hepatologie. 2012 Jun 30. Epub ahead of print.
Abu-Mouch S, Fireman Z, Jarchovsky J, Zeina AR, Assy N. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-naïve patients. World J Gastroenterol. 2011;17:5184-5190.
Baur K, Mertens JC, Schmitt J, et al. Combined effect of 25-OH vitamin D plasma levels and genetic Vitamin D Receptor (NR 1|1) variants on fibrosis progression rate in HCV patients. Liver Int. 2012;32:635-643.
Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr. 2006;84:18-28.
Bitetto D, Fabris C, Fornasiere E, et al. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl Int. 2011;24:43-50.
Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr. 2004;80:1717S-1720S.
Holick MF. Nedostatek vitaminu D. N Engl J Med. 2007;357:266-281.
Lange CM, Bojunga J, Ramos-Lopez E, et al. Vitamin D deficiency and a CYP27B1-1260 promoter polymorphism are associated with chronic hepatitis C and poor response to interferon-alfa based therapy. J Hepatol. 2011;54:887-893.
Matsumura T, Kato T, Tasaka-Fujita M, et al. 25-hydroxyvitamin D inhibuje replikaci viru hepatitidy C a produkci infekčních virů. Hepatology. 2011;54:S547A.
Nimer A, Mouch A. Vitamin D zlepšuje virovou odpověď u pacientů s hepatitidou C genotypu 2-3 naivních. World J Gastroenterol. 2012;18:800-805.
Petta S, Cammà C, Scazzone C, et al. Low vitamin D serum level is related to severe fibrosis and low responsiveness to interferon-based therapy in genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. 2010;51:1158-1167.
Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007;17:517-524.
Jain R, von Hurst PR, Stonehouse W, Love DR, Higgins CM, Coad J. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with insulin resistance and response to vitamin D. Metabolism. 2012;61:293-301.