151.2.1 Genetika HLRCC
Vedlejší leiomyomatóza a karcinom ledvin (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150,800) je syndrom charakterizovaný vznikem kožních a děložních leiomyomů a karcinomu ledvin. Mnohočetné kožní a děložní leiomyomy (MCUL) byly původně popsány v roce 1973 Reedem a spol. jako autozomálně dominantní syndrom (1). V roce 2001 byly Aaltonenem et al. popsány dvě rodiny s karcinomem ledviny i mnohočetnými kožními a děložními leiomyomy a označeny jako HLRCC (2). Ve své zprávě vyslovili domněnku, že tento syndrom je variantou dříve popsaného syndromu. Všimli si také agresivity a odlišné histologie renálních karcinomů u pacientů s HLRCC (3). Oblast obsahující gen byla zmapována pomocí vazby na 1q42-44. Gen, v němž byly mutace zodpovědné za HLRCC, byl mezinárodním konsorciem rychle identifikován jako fumarát hydratáza (FH) (4). U jedinců s jedinou mutací v FH vzniká HLRCC; u jedinců s bialelickou mutací (homozygotů nebo složených heterozygotů) vzniká deficit fumaráthydratázy (FHD). FHD je vzácné metabolické onemocnění, při kterém se u pacientů rozvíjí fumarová acidurie, progresivní encefalopatie, hypotonie, neprospívání a záchvaty (5-12). Pacienti s FHD obvykle nepřežívají déle než několik prvních měsíců života, i když bylo popsáno několik mírněji postižených jedinců (11,12). U příbuzných těchto pacientů byl popsán výskyt kožních a děložních leiomyomů a jako takoví jsou ohroženi vznikem rakoviny ledvin (4,11).
Bylo popsáno více než 300 rodin s HLRCC (13-15). Procento pacientů a rodin, u nichž byly v osobní nebo rodinné anamnéze (např. mnohočetné kožní leiomyomy nebo papilární karcinom ledviny druhého typu) zjištěny mutace v FH, se v závislosti na studii značně liší. V prvních zprávách, které zahrnovaly 56 rodin s HLRCC sledovaných v americkém Národním onkologickém institutu (NCI), byly u 52 (93 %) zjištěny mutace v FH (16,17). Rozšířením fenotypu se toto procento snížilo, jako například ve studii francouzského Národního onkologického institutu „Dědičná predispozice ke karcinomu ledvin“ sítě, která nalezla mutace pouze u 71 % (40/56) (13). Neobjevil se však předpoklad, že by pro HLRCC existovaly další predispoziční geny. Skupina sídlící v NCI zjistila mutace rozptýlené po celém genu, zatímco konsorcium pro mnohočetný leiomyom původně uvádělo shlukování mutací v 5′ oblasti genu, což se však změnilo s identifikací dalších rodin (4). Byly hlášeny všechny typy bodových mutací, přičemž v databázi mutací FH (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) zdaleka převažují missense mutace (57 %; 191/337) (15). Byly popsány velké genomové delece, které jsou však vzácné (4,16,18,19). U FH byly popsány některé rekurentní mutace, včetně c.905-1G>A v rodinách židovského íránského původu; p.R58P, která byla pozorována v několika rodinách; a nukleotid 698 se zdá být mutačním hotspotem vedoucím ke vzniku p.R233H a p.R233C (4,18,20). Předpokládá se, že missense mutace mají dominantní negativní účinek. Protože FH existuje jako heterotetramer, pouze jedna ze 16 podjednotek by byla složena výhradně z proteinu divokého typu, pokud by jedna alela kódovala změněný protein. Toto paradigma by bylo podobné jako u jiných klasických genetických syndromů, jako jsou poruchy kolagenu. Nedávné studie však prokázaly podobné snížení aktivity FH u pacientů s missense i zkracujícími mutacemi, snížené nejméně o 50 %, což naznačuje, že dominantně negativní hypotéza není in vivo správná (13). Nižší enzymatická aktivita fumaráthydratázy u postižených pacientů byla navržena jako metoda pro screening rodinných příslušníků, nicméně genetické testování zůstává účinnější metodou pro detekci postižených jedinců (21).
V mnoha studiích nebyly zaznamenány žádné korelace mezi genotypem a fenotypem; ve skutečnosti byla v mnoha případech pozorována intrafamiliární heterogenita, a to i přes podobné snížení aktivity FH (13). Penetrance pro kompletní fenotypové projevy HLRCC dosud nebyla plně definována, ačkoli podobně jako u mnoha syndromů náchylnosti k rakovině byli s přibývajícím počtem testovaných rodin identifikováni jedinci s mutacemi, ale bez projevů onemocnění. Toto zjištění vedlo k úvahám o modifikátorech penetrance, a proto byla provedena rodinná studie, která se snažila identifikovat další související geny, ale modifikátor neidentifikovala (22). Tato studie však měla omezený design a nižší úroveň a modifikátory penetrance, ať už genetické nebo environmentální, mohou existovat.
Screening mutací byl navržen u všech sporadických případů papilárního karcinomu ledviny typu II s příslušným histologickým podtypem, zejména v případě pozitivní rodinné anamnézy a časného začátku onemocnění (23). Několik studií se zabývalo pacienty s izolovaným papilárním typem II a identifikovalo mutace u 17 %; pro výběr pacientů by však měl být proveden patologický screening (13). Byla vyšetřena série pacientek s časným leiomyosarkomem dělohy (diagnostikovaným ve věku do 45 let) a pouze u 1/67 (1,5 %) byly nalezeny mutace; genetické testování na mutace FH by v této populaci nebylo nákladově efektivní (24). Testování mutací je však třeba zvážit i v rodinách s více ženami s agresivními děložními leiomyomy (25).
.