Většina současných způsobů léčby deprese se zaměřuje na systém serotoninu, chemického posla, který hraje roli v náladě (ačkoli hraje roli i v mnoha dalších věcech). Většina antidepresiv na trhu (například Prozac, Celexa a Zoloft), která se zaměřují na serotonin, to dělá tak, že blokuje recyklaci serotoninu, udržuje ho v prostorách mezi neurony a umožňuje mu být aktivní mnohem déle, než by jinak mohl.
Problém je, že tyto léky působí dlouho. Často mnoho týdnů. Za tu dobu mohou být pacienti frustrovaní, protože se dostaví vedlejší účinky a potřebné účinky se nedostaví. Pacienti mohou být při prvním nasazení léků ve velmi zoufalé situaci a každá doba navíc, než léky zaberou, se stává mnohem nebezpečnější. Léky nemusí vůbec zabrat, což způsobí, že lékaři a pacienti budou muset celý několikatýdenní proces absolvovat znovu a znovu.
Vědci hledají nové mechanismy působení antidepresiv a snaží se vytvořit účinnější léky. Existují však různé způsoby, jak na to jít. Můžete se pustit do hledání zcela nového způsobu účinku, ale můžete také hledat způsoby, jak urychlit účinek současných léků.
Jedním z cílů, který by mohl pomoci antidepresivům působit rychleji, je jeden z mnoha receptorů pro serotonin, receptor 5-HT1A. Receptory jsou bílkoviny, které se nacházejí na povrchu buněk a vážou chemické látky. Když navážou chemickou látku, způsobí změnu, třeba otevřením kanálu nebo spuštěním signálu, který způsobí, že neuron začne více nebo méně hořet. To, co receptor dělá, závisí na jeho typu, ale také na tom, kde v mozku se nachází a na jakém typu buňky.
Příkladem je receptor 5-HT1A. Nachází se v celém mozku, někdy jako autoreceptor na serotoninovém neuronu (například v oblasti dorzálního rafu v mozku), aby buňce poskytoval zpětnou vazbu. Někdy je na jiných neuronech v mozkové kůře, kde má různé účinky. Jeho role autoreceptoru by však mohla být pro antidepresiva důležitá.
Většina antidepresiv zvyšuje hladinu serotoninu dostupného v mozku. To znamená, že častěji zasahuje receptory. V dorzálním rafu, který produkuje velké množství serotoninu v mozku, jsou receptory 5-HT1A, které poskytují zpětnou vazbu. Když na ně serotonin narazí, signalizují, že serotoninu je dostatek, a raphe jim trochu uleví v uvolňování. To je v normálním stavu skvělé, ale v depresivním mozku, který je léčen antidepresivy, bojuje proti antidepresivům. Více serotoninu zůstává, to ano, ale uvolňuje se ho také méně, protože receptory 5-HT1A poskytují zpětnou vazbu. Tím se antidepresiva stávají méně účinná, než by mohla být. V dlouhodobém horizontu se receptory 5-HT1A, příliš zasažené vším tím serotoninem navíc v okolí kvůli antidepresivům, znecitliví a raphe serotoninové buňky budou střílet normálnější rychlostí. Tím se dále zvýší hladina serotoninu, jakmile receptory 5-HT1A přestanou „pracovat proti“ antidepresivu. Pokud by se tedy podařilo uměle desenzibilizovat receptory 5-HT1A okamžitě, teoreticky by to mohlo pomoci antidepresivům působit rychleji, což by ještě více zvýšilo hladinu serotoninu tím, že by se zastavila obvykle probíhající zpětná vazba.
Na trhu je několik léků, které zasahují receptory 5-HT1A (například buspiron a vilazodon). Nejsou to však pouze léky na 5-HT1A, mají mnoho dalších účinků. Mohlo by zasažení pouze 5-HT1A, a to pouze v raphe, stačit k vytvoření účinků podobných antidepresivům? Těžko říct. U tradiční knockoutované myši je třeba vyřadit receptor v celém mozku. Nemůžete to zúžit na jednu oblast mozku.
Ale existuje více než jeden způsob, jak věci vyřešit. A pokud použijete malou interferující RNA, můžete omezit oblast mozku a zjistit, co právě 5-HT1A v rafu udělá.
Ferres-Coy et al. „Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
respons and serotonin release in stressful conditions“ Psychopharmacology, 2013.
Autoři této studie se chtěli podívat konkrétně na roli receptoru 5-HT1A v raphe, aby zjistili, zda vyřazení pouze receptorů 5-HT1A v raphe může vyvolat antidepresivní účinky. K tomu použili tzv. malou interferující RNA. Tyto krátké sekvence RNA mohou zastavit expresi genů, včetně genů pro takové věci, jako jsou receptorové proteiny. Pokud je podáte myši lokálně, například ve virovém vektoru zaměřeném na určitou oblast mozku, můžete omezit účinky interference na malou oblast a nechat vyřadit pouze receptory v této oblasti.
Účinky můžete vidět na fotografii výše. Na horních dvou řádcích je injekce s vehikulem a injekce s náhodnou RNA. Exprese receptorů 5-HT1A (zobrazená v barevném grafu), vypadala u obou stejně. Ale u spodního řádku je vidět prázdné místo (se šipkou, která na něj ukazuje). To je skupina, která dostala malou interferující RNA. Můžete vidět, že v malé oblasti, kde byl virus rozšířen, v dorzálním rafu, došlo k velkému poklesu „záře“, což svědčí o poklesu počtu receptorů 5-HT1A. A dochází k tomu rychle, asi den po injekci.
Ale jaké to má účinky? Teoreticky, pokud receptory 5-HT1A v této oblasti řídí uvolňování serotoninu, myši by neměly reagovat na léky 5-HT1A. Nebudou tam žádné receptory, které by mohly zasáhnout. Žádná zpětná vazba, kterou by mohly poskytnout.
Zdá se, že to tak skutečně funguje. Nahoře (obrázek 4 A z článku) můžete vidět hladiny serotoninu u normálních myší (bílá kolečka), myší, které dostaly nesmyslnou RNA (bílé čtverečky), myší, které dostaly malou interferující RNA (černé čtverečky), a myší, které mají receptory 5-HT1A vyřazené celé (černá kolečka). Je vidět, že když kontrolní myši dostanou agonistu 5-HT1A, hladina serotoninu u nich klesá, agonista 5-HT1A podporuje zpětnou vazbu a raphe přestává produkovat serotonin. Ale u myší s knockoutem 5-HT1A a u těch, které dostaly malou interferující RNA, zůstala hladina serotoninu normální. Není zde žádná zpětná vazba, která by ji poskytovala, žádné receptory 5-HT1A, které by ji poskytovaly.
Má to však vliv na chování? Aby to autoři zjistili, zkoumali testy úzkosti a antidepresivní testy. Zatímco na testy úzkosti neměla malá interferující RNA žádný vliv, v antidepresivních testech (včetně nuceného plavání a zavěšení ocasu) měla malá interferující RNA velký význam.
Nahoře vidíte test účinnosti antidepresiv při zavěšení na ocas. Můžete vidět, že jak myši s knockoutem 5-HT1A v celém těle, tak myši specifické pro raphe (s malou interferující RNA) strávily méně času bez pohybu než kontroly, což naznačuje, že snížení exprese 5-HT1A v raphe vyvolává u myší účinky podobné antidepresivům. Měly také silnější serotoninovou odpověď na antidepresiva. Bez zpětné vazby nechala antidepresiva vládnout serotonin.
A stalo se to RYCHLE. Exprese receptorů 5-HT1A se snížila za 1 den! Pokud se nám podaří připravit mechanismy malých interferujících RNA k použití u lidí, mohly by být způsobem, jak pomoci, aby antidepresiva fungovala rychleji a lépe než v současnosti. Bylo by to použití RNA, která srazí receptor dolů, aby se nálada zlepšila.
Očividně je to daleko od kliniky, ale je to zajímavý úhel pohledu, přímý útok na receptor 5-HT1A, aby současná antidepresiva zabrala. A když hledáme dobrá antidepresiva, vezmeme, co se dá.