V polovině 90. let 20. století provedl Beutler ve spolupráci s Jackem Sipeem, neurologem z kliniky Scripps, několik klinických studií zkoumajících užitečnost kladribinu u roztroušené sklerózy na základě imunosupresivních účinků tohoto léku. Sipeův vhled do problematiky RS a Beutlerův zájem o RS díky tomu, že jí trpěla jeho sestra, vedly k velmi produktivní spolupráci.17 Společnost Ortho-Clinical, dceřiná společnost J&J, podala v roce 1997 žádost o NDA kladribinu pro RS, ale koncem 90. let ji stáhla poté, co se při diskusi s FDA ukázalo, že bude zapotřebí více klinických údajů.
Ivax získal práva na perorální podávání kladribinu k léčbě RS od společnosti Scripps v roce 2000 a v roce 2002 uzavřel partnerství se společností Serono. V roce 2006 společnost Ivax koupila společnost Teva a v roce 2006 společnost Merck KGaA získala kontrolu nad podnikáním společnosti Serono v oblasti léčiv.
Byla vyvinuta perorální forma léku s cyklodextrinem:16 a společnosti Ivax a Serono a poté Merck KGaA provedly několik klinických studií. Společnost Merck KGaA podala v roce 2009 žádost Evropské agentuře pro léčivé přípravky, která byla v roce 2010 zamítnuta, a v roce 2011 bylo zamítnuto odvolání:4-5. Stejně tak byla v roce 2011 zamítnuta NDA společnosti Merck KGaA u FDA. Obavy spočívaly v tom, že se objevilo několik případů rakoviny a regulátorům nebyl jasný poměr přínosů a škod. 54-55 Neúspěchy u FDA a EMA byly pro společnost Merck KGaA ranou a byly jednou z řady událostí, které vedly k reorganizaci, propouštění a uzavření švýcarského závodu, kde Serono vzniklo. V době zamítnutí však stále probíhalo několik klinických studií RS a společnost Merck KGaA se zavázala je dokončit. Metaanalýza údajů z klinických studií ukázala, že kladiribin nezvyšuje riziko vzniku rakoviny v dávkách používaných v klinických studiích.
V roce 2015 společnost Merck KGaA oznámila, že bude znovu žádat o schválení léčivého přípravku s údaji z dokončených klinických studií, a v roce 2016 EMA přijala její žádost k posouzení. Dne 22. června 2017 přijal Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) EMA pozitivní stanovisko, v němž doporučil udělení registrace pro léčbu relabujících forem roztroušené sklerózy.
Po všech těchto problémech byl nakonec v srpnu 2017 v Evropě schválen pro vysoce aktivní RRMS.
ÚčinnostEdit
Kladribin je účinnou léčbou relabující remitentní RS se snížením ročního počtu relapsů o 54,5 %. Tyto účinky mohou přetrvávat až 4 roky po úvodní léčbě, a to i v případě, že nejsou podávány žádné další dávky. Kladribin je tedy považován za vysoce účinnou imunitní rekonstituční léčbu RS. Podobně jako alemtuzumab se kladribin podává ve dvou kúrách s odstupem přibližně jednoho roku. Každý cyklus se skládá z dávky podle tělesné hmotnosti podané během pěti dnů v prvním měsíci, po níž následuje druhá dávka dalších 4-5 tablet v následujícím měsíci Během této doby a po podání poslední dávky jsou pacienti sledováni z hlediska nežádoucích účinků a známek relapsu.
BezpečnostEdit
V porovnání s alemtuzumabem je kladribin spojen s nižším výskytem závažné lymfopenie. Zdá se, že má také nižší míru běžných nežádoucích účinků, zejména mírných až středně závažných infekcí Jelikož kladribin není rekombinantní biologická léčba, není spojen s tvorbou protilátek proti léku, které by mohly snížit účinnost budoucích dávek. Také na rozdíl od alemtuzumabu není kladribin spojen se sekundární autoimunitou.
To je pravděpodobně způsobeno tím, že kladribin selektivněji cílí na B buňky. Na rozdíl od alemtuzumabu není kladribin spojen s rychlou repopulací poolu B buněk periferní krve, který pak ´překračuje´ původní počet až o 30 %. Místo toho dochází k pomalejší repopulaci B buněk, která se blíží normálnímu celkovému počtu B buněk po jednom roce. Předpokládá se, že tento jev a relativní šetření T-lymfocyty, z nichž některé mohou být důležité pro regulaci systému proti jiným autoimunitním reakcím, vysvětlují absenci sekundární autoimunity.
Použití v klinické praxiEdit
Rozhodnutí o nasazení kladribinu u RS závisí na stupni aktivity onemocnění (měřeno počtem relapsů v posledním roce a T1 gadolinium enhancujících lézí na MRI), selhání předchozí chorobu modifikující léčby, potenciálních rizicích a přínosech a volbě pacienta.
Ve Velké Británii Národní institut pro klinickou excelenci (NICE) doporučuje kladribin k léčbě vysoce aktivního RRMS u dospělých, pokud osoby mají: „rychle se rozvíjející těžkou relabující-remitentní roztroušenou sklerózu, tj. nejméně 2 relapsy v předchozím roce a nejméně 1 T1 gadolinium enhancující lézi na základní MRI“ nebo „relabující-remitentní roztroušenou sklerózu, která nedostatečně reagovala na léčbu chorobu modifikující terapií, definovanou jako 1 relaps v předchozím roce a MRI důkaz aktivity onemocnění“.“
Osoby s RS vyžadují poradenství o zamýšleném přínosu kladribinu při snižování rizika relapsu a progrese onemocnění oproti riziku nežádoucích účinků, jako jsou bolesti hlavy, nevolnost a mírné až středně závažné infekce. Ženy ve fertilním věku rovněž vyžadují poučení o tom, že by během užívání kladribinu neměly otěhotnět kvůli riziku poškození plodu.
Kladribin, jako 10 mg perorální přípravek Mavenclad, se podává ve dvou cyklech tablet s odstupem přibližně jednoho roku. Každý cyklus se skládá ze čtyř až pěti dnů léčby v prvním měsíci, po nichž následuje dalších čtyři až pět dnů léčby ve druhém měsíci. Doporučená dávka přípravku Mavenclad je 3,5 mg/kg po dobu 2 let, podávaná ve dvou léčebných kúrách po 1,75 mg/kg/rok. Počet tablet podávaných v každém léčebném dni proto závisí na hmotnosti osoby.
Po ukončení léčby jsou osoby s RS sledovány pravidelnými krevními testy, přičemž se sleduje zejména počet bílých krvinek a funkce jater. Pacienti by měli být pravidelně sledováni svým ošetřujícím neurologem, aby se zhodnotila účinnost, a měli by být schopni kontaktovat svou službu pro RS v případě nežádoucích účinků nebo relapsu. po prvních dvou letech aktivní léčby nemusí být nutná žádná další léčba, protože bylo prokázáno, že kladribin je účinný až po dobu nejméně čtyř let po ukončení léčby. Pokud však pacienti nereagují na léčbu, je možné přejít na jinou vysoce účinnou chorobu modifikující léčbu, jako je alemtuzumab, fingolimod nebo natalizumab.