By : admin

Zvýšení energetického výdeje je atraktivní přístup k boji proti celosvětové epidemii obezity a diabetu 2. typu. Cvičení je důležitou součástí dobrého zdraví a představuje první linii terapie u lidí s různými metabolickými poruchami: obezitou, cukrovkou a nealkoholickou jaterní steatózou. Nedávné údaje ukázaly, že cvičení kromě využití kalorií k fyzické práci způsobuje také zvýšení energetického výdeje prostřednictvím zvětšení hnědého tuku a zhnědnutí bílého tuku (obr. 1) (1,2). Tyto účinky na hnědý tuk by skutečně mohly představovat část dlouhodobějších přínosů cvičení.

Obrázek 1

Rekombinantní irisin reguluje termogenní program v tuku prostřednictvím drah ERK a p38. Rekombinantní irisin produkovaný v kvasinkách je glykosylovaný a aktivní. Indukuje termogenní genový program v buňkách 3T3-L1 a primárních podkožních adipocytech. In vivo léčba tímto rekombinantním proteinem u myší vykazuje silné protiobezitní účinky a zlepšuje systematickou homeostázu glukózy.

To, že hnědý tuk ve všech svých rozměrech může zlepšit diabetes 2. typu a metabolické zdraví, se zdá být ustálenou vědou, alespoň u pokusných zvířat (3). Tyto buňky exprimují UCP1 a mají vysoký obsah mitochondrií, čímž odvádějí chemickou energii ve formě tepla. Zlepšení glukózové tolerance pozorované při „hnědnutí“ bílého tuku a tvorbě „béžových“ nebo „břitkých“ buněk může být ve skutečnosti větší, než se očekává pouze na základě jejich vlivu na tělesnou hmotnost a adipozitu (4). Potvrzená přítomnost UCP1+ hnědého tuku u lidí zvýšila zájem o hledání metod a molekul, které mohou zvýšit energetický výdej prostřednictvím hnědnutí béžových tukových buněk (5-7). Několik polypeptidů, včetně FGF21, BMP7/8b, BNP/ANP a orexinu, má zajímavé hnědnoucí účinky (8-12). Irisin byl zajímavý, protože je indukován během cvičení u hlodavců a je přinejmenším částečně zodpovědný za hnědou reakci pozorovanou u bílého tuku během chronického cvičení (2). Mateřský polypeptid, FNDC5, je syntetizován jako membránový protein typu 1 a poté je štěpen a vylučován do oběhu jako vysoce glykosylovaný polypeptid o velikosti zhruba 12 kDa. Zdá se, že irisin působí přednostně na hnědnutí bílých tukových ložisek, pokud je zvýšen v krvi obézních myší prostřednictvím virových vektorů. To koreluje se zlepšením glukózové tolerance u obézních myší. Pokud jde o lidský irisin, je zřejmé, že mRNA FNDC5 se zvyšuje v kosterním svalstvu při některých paradigmatech cvičení, ale ne při jiných (2,13,14). Je zajímavé, že dva články uvádějí, že lidští pacienti s diabetem mají nedostatek irisinu ve srovnání s normálními protějšky (15,16). Protože lidská mRNA irisinu má startovací kodon AUA přesně v místě, kde jiné druhy mají klasický startovací kodon ATG, objevila se možnost, že lidský gen nemusí kódovat protein (17), i když velké množství studií měřících lidský irisin v krvi pomocí různých protilátek a metod tuto otázku zřejmě uzavírá (15,16,18-22).

V tomto čísle se Zhang et al. zabývali (23) signálními přenosovými cestami, kterými irisin pohání hnědnutí bílých tukových buněk. V tomto článku byl použit savčí irisin produkovaný v kvasinkových buňkách a bylo zjištěno, že je silně glykosylovaný a zároveň biologicky aktivní, pokud je umístěn buď na buňky 3T3-L1, nebo na primární kultury z potkaního inguinálního depa. Účinky na kultury 3T3-L1 jsou obzvláště působivé, protože tyto buňky jsou obecně považovány za velmi „bílé“, neboli nejsou náchylné k indukci mRNA kódující UCP1 a další termogenní geny. Článek poměrně přesvědčivě ukazuje, že tyto hnědnoucí účinky závisí na aktivaci signálních kaskád extracelulární kinázy související se signálem (ERK) a proteinkinázy p38. Zatímco obě tyto kinázy byly již dříve zapojeny do termogenních účinků jiných látek na hnědý tuk, včetně β-adrenergních agonistů a FGF21, jejich role v působení irisinu nebyla známa (11,24,25). K přenosu signálu prostřednictvím ERK a p38 dochází do 20 minut po přidání irisinu do buněčné kultury. Rychlá reakce a důkaz, že se irisin přímo váže na buněčnou membránu, odkazuje na dosud neidentifikovaný irisinový receptor přítomný jak v primárních inguinálních buňkách, tak v buňkách 3T3-L1. Další studie ukáží, jak je exprese a aktivace tohoto receptoru regulována za fyziologických (cvičení) a/nebo patologických (metabolická onemocnění) podmínek. Důležité je, že Zhang a spol. dále prokázali, že mutace některého z glykosylačních míst irisinu ohrozila jeho aktivitu; zda je to způsobeno striktním požadavkem těchto modifikací pro (předpokládanou) vazbu receptoru, nebo zda ovlivňují skládání/rozpustnost proteinu, nebylo řešeno.

Naposledy a důležitě, Zhang a spol. (23) podávali irisin injekčně denně po dobu 2 týdnů a pozorovali výrazné změny tělesné hmotnosti, zhnědnutí tukových tkání a zlepšení glukózové tolerance. I když jsou tyto údaje v souladu s našimi dřívějšími studiemi s použitím virových vektorů, prokázání těchto účinků se stabilní verzí proteinu je velmi podstatným krokem směrem k humánní terapii.

Zvýšení a výroba rekombinantních proteinů v kvasinkách je dobře zavedená, takže toto nové činidlo irisin bude mít velký význam pro oblasti diabetu, metabolismu a vědy o cvičení. Cvičení samozřejmě prospívá i dalším poruchám jater, srdce, svalů a mozku. Bude velmi zajímavé aplikovat tyto a další irisinové preparáty na modely dalších chorobných stavů. Identifikace irisinového receptoru také otevře nové možnosti aktivace těchto oblastí.

Informace o článku

Dualita zájmu. B.M.S. je konzultantem a akcionářem společnosti Ember Therapeutics, Inc. Žádné další potenciální střety zájmů relevantní pro tento článek nebyly hlášeny.

Poznámky

  • Viz přiložený původní článek, str. 514.

  • © 2014 by the American Diabetes Association.

Čtenáři mohou tento článek použít, pokud je dílo řádně citováno, použití je výukové a není výdělečné a dílo není pozměněno. Podrobnosti viz http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/.

  1. ↵
    1. Xu X,
    2. Ying Z,
    3. Cai M,
    4. et al

    . Cvičení zlepšuje metabolickou a cévní dysfunkci vyvolanou dietou s vysokým obsahem tuků a zvyšuje populaci progenitorových buněk adipocytů v hnědé tukové tkáni. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011;300:R1115-R1125pmid:21368268

  2. ↵
    1. Boström P,
    2. Wu J,
    3. Jedrychowski MP,
    4. et al

    . Myokin závislý na PGC1-α, který řídí vývoj bílého tuku podobný hnědému tuku a termogenezi. Nature 2012;481:463-468pmid:22237023

  3. ↵
    1. Enerbäck S

    . Metabolismus tukové tkáně v roce 2012: Plasticita tukové tkáně a nové terapeutické cíle. Nat Rev Endocrinol 2013;9:69-70pmid:23296169

  4. ↵
    1. Seale P,
    2. Conroe HM,
    3. Estall J,
    4. et al

    . Prdm16 určuje termogenní program podkožní bílé tukové tkáně u myší. J Clin Invest 2011;121:96-105pmid:21123942

  5. ↵
    1. Cypess AM,
    2. Lehman S,
    3. Williams G,
    4. et al

    . Identifikace a význam hnědé tukové tkáně u dospělých lidí. N Engl J Med 2009;360:1509-1517pmid:19357406

    1. van Marken Lichtenbelt WD,
    2. Vanhommerig JW,
    3. Smulders NM,
    4. et al

    . Hnědá tuková tkáň aktivovaná chladem u zdravých mužů. N Engl J Med 2009;360:1500-1508pmid:19357405

  7. ↵
    1. Virtanen KA,
    2. Lidell ME,
    3. Orava J,
    4. et al

    . Funkční hnědá tuková tkáň u zdravých dospělých osob. N Engl J Med 2009;360:1518-1525pmid:19357407

  8. ↵
    1. Fisher FM,
    2. Kleiner S,
    3. Douris N,
    4. et al

    . FGF21 reguluje PGC-1α a hnědnutí bílé tukové tkáně v adaptivní termogenezi. Genes Dev 2012;26:271-281pmid:22302939

    1. Tseng YH,
    2. Kokkotou E,
    3. Schulz TJ,
    4. et al

    . Nová role kostního morfogenetického proteinu 7 v hnědé adipogenezi a energetickém výdeji. Nature 2008;454:1000-1004pmid:18719589

    1. Whittle AJ,
    2. Carobbio S,
    3. Martins L,
    4. et al

    . BMP8B zvyšuje termogenezi hnědé tukové tkáně prostřednictvím centrálního i periferního působení. Cell 2012;149:871-885pmid:22579288

  11. ↵
    1. Bordicchia M,
    2. Liu D,
    3. Amri EZ,
    4. et al

    . Srdeční natriuretické peptidy působí prostřednictvím p38 MAPK na indukci termogenního programu hnědého tuku v myších a lidských adipocytech. J Clin Invest 2012;122:1022-1036pmid:22307324

  12. ↵
    1. Sellayah D,
    2. Bharaj P,
    3. Sikder D

    . Orexin je nezbytný pro vývoj, diferenciaci a funkci hnědé tukové tkáně. Cell Metab 2011;14:478-490pmid:21982708

  13. ↵
    Pekkala S, Wiklund P, Hulmi JJ, et al. Are skeletal muscle FNDC5 gene expression and irisin release regulated by exercise and related to health? J Physiol 2013;591:5393-5400

  14. ↵
    1. Lecker SH,
    2. Zavin A,
    3. Cao P,
    4. et al

    . Exprese prekurzoru irisinu FNDC5 v kosterním svalstvu koreluje s výkonností při aerobním cvičení u pacientů se srdečním selháním. Circ Heart Fail 2012;5:812-818pmid:23001918

  15. ↵
    1. Park KH,
    2. Zaichenko L,
    3. Brinkoetter M,
    4. et al

    . Cirkulující irisin ve vztahu k inzulínové rezistenci a metabolickému syndromu. J Clin Endocrinol Metab. 20 September 2013pmid:24057291

  16. ↵
    1. Choi YK,
    2. Kim MK,
    3. Bae KH,
    4. et al

    . Hladiny irisinu v séru u nově vzniklého diabetu 2. typu. Diabetes Res Clin Pract 2013;100:96-101pmid:23369227

  17. ↵
    1. Raschke S,
    2. Elsen M,
    3. Gassenhuber H,
    4. et al

    . Důkazy proti příznivému účinku irisinu u lidí. PLoS One 2013;8:e73680pmid:24040023

  18. ↵
    1. Vamvini MT,
    2. Aronis KN,
    3. Panagiotou G,
    4. et al

    . Irisin mRNA a cirkulující hladiny ve vztahu k ostatním myokinům u zdravých a morbidně obézních lidí. Eur J Endocrinol 2013;169:829-834pmid:24062354

    1. Huh JY,
    2. Panagiotou G,
    3. Mougios V,
    4. et al

    . FNDC5 a irisin u lidí: I. Prediktory cirkulujících koncentrací v séru a plazmě a II. exprese mRNA a cirkulující koncentrace v reakci na snížení hmotnosti a cvičení. Metabolism 2012;61:1725-1738pmid:23018146

    1. Gouni-Berthold I,
    2. Berthold HK,
    3. Huh JY,
    4. et al

    . Účinky léků snižujících hladinu lipidů na irisin u lidí in vivo a v buňkách lidského kosterního svalu ex vivo. PLoS One 2013;8:e72858pmid:24023786

    1. Swick AG,
    2. Orena S,
    3. O’Connor A

    . Hladiny irisinu korelují s energetickým výdejem u podskupiny lidí s energetickým výdejem vyšším, než předpovídá beztuková hmotnost. Metabolism 2013;62:1070–1073pmid:23578923

  22. ↵
    1. Stengel A,
    2. Hofmann T,
    3. Goebel-Stengel M,
    4. Elbelt U,
    5. Kobelt P,
    6. Klapp BF

    . Cirkulující hladiny irisinu u pacientů s mentální anorexií a různými stadii obezity-korelace s indexem tělesné hmotnosti. Peptides 2013;39:125-130pmid:23219488

  23. ↵
    Zhang Y, Li R, Meng Y, et al. Irisin stimuluje hnědnutí bílých adipocytů prostřednictvím signalizace mitogenem aktivované protein kinázy p38 MAP kinázy a ERK MAP kinázy. Diabetes 2014;63:514-525

  24. ↵
    1. Ye L,
    2. Kleiner S,
    3. Wu J,
    4. et al

    . TRPV4 je regulátorem oxidativního metabolismu tukové tkáně, zánětu a energetické homeostázy. Cell 2012;151:96-110pmid:23021218

  25. ↵
    1. Cao W,
    2. Daniel KW,
    3. Robidoux J,
    4. et al

    . p38 Mitogenem aktivovaná proteinkináza je ústředním regulátorem transkripce genu pro hnědý tuk uncoupling protein 1 závislé na cyklickém AMP. Mol Cell Biol 2004;24:3057-3067pmid:15024092

.

Articles

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.