Intravenózní injekce valproátu sodného pro prodlouženou migrenózní bolest hlavy

Abstrakt
Předmětem této studie bylo posouzení účinnosti a snášenlivosti intravenózní (IV) injekce valproátu sodného (VPA) pro akutní léčbu migrenózní bolesti hlavy. Perorální divalproex sodný je široce využíván jako prevence bolesti hlavy. Intravenózní forma (Depacon) je přitažlivá jako abortivum kvůli absenci sedace, kardiovaskulárního účinku a potenciálu závislosti.
Na Robbinsově klinice bolesti hlavy bylo léčeno 32 pacientek se středně silnou až silnou bolestí hlavy trvající nejméně 48 hodin. Tyto pacientky měly dlouhodobou anamnézu refrakterních migrenózních bolestí hlavy. Délka trvání bolesti hlavy se pohybovala od 48 do 105 hodin. Pacientky dostávaly 500 mg intravenózního VPA zředěného v 5 ml fyziologického roztoku po dobu 5 minut. Pouze 4 pacienti byli naivní na valproát. Veškerá léčba probíhala ambulantně. Úleva byla hodnocena po 1, 3 a 24 hodinách po injekci. Nulové až 25% zlepšení bylo klasifikováno jako žádná úleva, 25% až 80% mírná nebo střední úleva a úplná úleva byla 80% až 100% zlepšení.
Po jedné hodině nemělo 8(25 %) pacientů žádnou úlevu, 16(50 %) mírnou nebo střední úlevu a 8(25 %)úplnou úlevu. Po 3 hodinách nemělo 7(22 %) žádnou úlevu, 16(50 %) mírnou nebo střední úlevu a 9(28 %) úplnou úlevu. Po 24 hodinách nemělo 13(40 %) pacientů žádnou úlevu, 7(22 %) mírnou nebo střední úlevu a 12(37 %) úplnou úlevu.
Injekce valproátu sodného byla obecně dobře snášena. Byly popsány následující nežádoucí účinky: Neobvyklý pocit chuti (4 pts), somnolence (2), pálení v místě vpichu (2), nevolnost (1), zvýšená bolest hlavy (1), závratě (1). Nežádoucí účinky byly přechodné, s výjimkou jednoho pacienta se somnolencí po dobu 8 hodin.
Pro léčbu déletrvající středně silné nebo silné bolesti hlavy je IV VPA užitečnou možností. Tato skupina pacientů je často refrakterní na více léků. Valproát není návykový a je bez významných kardiovaskulárních nebo respiračních účinků. Tuto léčbu lze použít také v kombinaci s jinými abortivy migrény, jako jsou triptany, dihydroergotamin, analgetika nebo kortizon.
Deskriptory: Valproát, migréna, Depacon, Divalproex
Úvod
Orální divalproex sodný (VPA) je široce využíván jako prevence migrény a chronické denní bolesti hlavy1,2. Divalproex sodný se ukázal jako bezpečný a účinný lék. Intravenózní (IV) forma VPA je přitažlivá jako abortivní lék pro svou relativní absenci sedace a kardiorespiračních účinků. VPA nevyvolává euforii a není návykový.
Mnoho pacientů trpí dlouhodobými, středně těžkými nebo těžkými migrénami. Tyto dlouhé bolesti hlavy, které někdy souvisejí s menstruací, se často ukazují jako obtížně léčitelné. Léčebné postupy zahrnují triptany, dihydroergotamin (DHE), kortikosteroidy a analgetika3. Intravenózní VPA nabízí další zbraň proti těmto dlouhotrvajícím migrénám.
Metodika
Třicet dva pacientek ve věku 24-58 let se středně těžkou až těžkou migrénou trvající nejméně 48 hodin bylo léčeno ambulantně na Robbinsově klinice bolesti hlavy. Tyto pacientky měly v anamnéze dlouhodobé, refrakterní migrenózní bolesti hlavy. V minulosti jejich bolesti hlavy trvaly několik dní až týdnů. Délka trvání bolestí hlavy léčených v této studii se pohybovala v rozmezí 48 až 105 hodin před intravenózní léčbou VPA.
Každý pacient dostal 500 mg intravenózního VPA zředěného v 5 ml fyziologického roztoku, který byl pomalu vstřikován po dobu pěti minut. Pouze čtyři pacienti byli naivní na valproát.
Úleva byla hodnocena po jedné, třech a čtyřiadvaceti hodinách po injekci. Hodnocení po léčbě bylo provedeno prostřednictvím telefonického rozhovoru. Úleva byla kategorizována podle následující škály: 0-25 % = žádná úleva, 25-80 % = mírná/střední úleva a 80-100 % = úplná úleva.

Výsledky

Diskuse
Prodloužená, silná bolest hlavy se často ukazuje jako obtížně léčitelná. V této studii IV VPA přinesl úplnou úlevu u 25 % pacientů po jedné hodině, u 28 % po třech hodinách a u 37 % pacientů došlo k úplné úlevě po dvaceti čtyřech hodinách. U mnoha pacientů s dlouhotrvající migrénou dojde při jakékoli konkrétní léčbě ke zlepšení na několik hodin a poté k recidivě. V této studii se zdá, že IV VPA má u některých pacientů trvalý účinek po dobu nejméně dvaceti čtyř hodin.
Malá část pacientů s migrénou trpí chronicky závažnou, prolongovanou, refrakterní bolestí hlavy. Bolest může trvat dny až týdny a často je spojena s menstruačním cyklem. Triptany (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) často pomáhají, ale bolest hlavy se může opakovat. Kortikosteroidy mohou bolest hlavy zastavit, ale je nutné omezit dávku kvůli nežádoucím účinkům. Opakované intravenózní podávání DHE3,4,5 řadě pacientů pomáhá, stejně jako intramuskulární (IM) podávání ketorolaku. Některá analgetika vyvolávají sedaci a některá jsou potenciálně návyková. Intravenózní VPA je dobře snášen a může být použit samostatně nebo jako doplněk k jiným medikamentózním přístupům. Protože VPA neovlivňuje kardiorespirační funkce, je kompatibilní s triptany a DHE. Relativní absence sedace umožňuje mnoha pacientům dostat VPA a efektivně fungovat po zbytek dne.
Orální divalproex sodný je široce využívaným, účinným preventivním lékem migrény6. Jako abortivní lék proti migréně se však perorální forma používá s velmi omezeným úspěchem. IV VPA dosahuje účinných hladin v krvi rychleji než perorální forma7. Několik předchozích studií naznačilo, že IV VPA může být užitečný pro akutní léčbu migrény. V jedné studii na dvaceti čtyřech pacientech, z nichž osmnáct bylo naivních na valproát, bylo podáno 300 mg intravenózního valproátu sodného ve 100 ml fyziologického roztoku8. U 88 % těchto pacientů došlo k výrazné úlevě od bolesti hlavy. U těch, kteří reagovali, došlo k nástupu úlevy od bolesti za méně než deset minut. Deset ze čtyřiadvaceti pacientů hlásilo úplnou úlevu do deseti až dvaceti minut. Autoři uvádějí, že rychlá infuze intravenózního VPA přinesla lepší výsledky.
Druhá studie s dvaceti pacienty byla provedena podáním buď 500 mg IV VPA během patnácti až třiceti minut, nebo DHE IM s metoklopramidem9. Ve skupině s IV VPA byla úleva od bolesti hlavy po jedné hodině 60 % oproti 40 % ve skupině s DHE plus metoklopramidem. Po čtyřech hodinách IV VPA přinesl úlevu od bolesti hlavy u 70 % pacientů oproti 60 % ve skupině s DHE.
Intravenózní valproát sodný by měl vést ke srovnatelným Cmax a Cmin ve srovnání s perorálním přípravkem. Tmax IV VPA nastává na konci infuze ve srovnání s přibližně čtyřmi hodinami po perorálním podání. Perorální a intravenózní forma jsou zhruba bioekvivalentní7. Játra metabolizují valproát a při udržovací perorální léčbě valproátem se provádí monitorování hladiny léčiva a jaterních funkčních testů. Rovněž je rozumné monitorovat krevní destičky. Při jednorázovém intravenózním podání by to však nemělo být nutné. Valproát by obecně neměl být podáván v žádné formě pacientům s poškozenou funkcí jater. Valproát by neměl být podáván během těhotenství. Ženy ve fertilním věku by měly být před použitím přípravku vyšetřeny na těhotenství a upozorněny na teratogenní potenciál přípravku, pokud by během udržovací léčby došlo k otěhotnění.
V současné studii byl intravenózní valproát sodný dobře tolerován. V předchozích studiích, n=463, byly zaznamenány následující častější nežádoucí účinky: závratě (5,2 %), bolest hlavy (4,3 %), reakce v místě vpichu (2,4 %), bolest v místě vpichu (2,6 %), perverze chuti (1,9 %) a somnolence (1,7 %)7 . Intravenózní valproát sodný může být u některých pacientů účinný při akutní léčbě prolongované, silné migrenózní bolesti hlavy. K úplnějšímu posouzení této léčby jsou nutné dvojitě zaslepené studie s kontrolami.
Tato studie byla podpořena grantem společnosti Abbott Laboratories.
Poděkování: Autor děkuje doktoru Charlesi Ludmerovi a doktorce Halleh Akbarniaové za redakční pomoc.

1. Ghose K. Účinnost a bezpečnost dlouhodobé léčby valproátem sodným v profylaxi migrény. Headache Q 1999; 10:127-130.
2. Silberstein SD. Divalproex sodný u bolestí hlavy: Přehled literatury a klinické pokyny. Headache 1996; 36:547-555.
3. Robbins L. Management bolesti hlavy a léky proti bolesti hlavy. New York: Springer-Verlag, 1994: druhé vydání 2000.
4. Raskin NH. Opakované intravenózní podávání dihydroergotaminu jako terapie intraktabilní migrény. Neurology 1986; 36:995-997.
5. Robbins L, Remmes A. Outpatient repetitive intravenous dihydroergotamine. Headache 1992; 32:455-458.
6. Ghose K, Niven B. Profylaktická léčba valproátem sodným u pacientů s lékově rezistentní migrénou. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1998; 20:353-359.
7. Depacon . Abbott Park, III: Abbott Laboratories.
8. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. Intravenózní valproát sodný (DepaconTM) rychle přerušuje migrénu: předběžná zpráva . Bolesti hlavy. 1999:361.
9. Edwards KR, Santarcangelo V. Intravenózní valproát pro akutní léčbu migrény . Headache. 1999:353.