Pokud jsou suché bílkoviny vystaveny vzduchu s vysokým obsahem vody, rychle na sebe vážou vodu až do maximálního množství, které se u různých bílkovin liší; obvykle je to 10 až 20 % hmotnosti bílkoviny. Hydrofilní skupiny bílkovin jsou především kladně nabité skupiny v postranních řetězcích lysinu a argininu a záporně nabité skupiny kyseliny asparagové a glutamové. Hydratace (tj. vazba vody) může probíhat také na hydroxylových (-OH) skupinách serinu a threoninu nebo na amidových (-CONH2) skupinách asparaginu a glutaminu.
Vazba molekul vody na nabité nebo polární (částečně nabité) skupiny se vysvětluje dipolární strukturou molekuly vody; to znamená, že dva kladně nabité atomy vodíku svírají úhel přibližně 105°, přičemž záporně nabitý atom kyslíku je na vrcholu. Střed kladných nábojů se nachází mezi oběma atomy vodíku; střed záporného náboje atomu kyslíku je ve vrcholu úhlu. Záporný pól dipolární molekuly vody se váže na kladně nabité skupiny; kladný pól váže záporně nabité skupiny. Záporný pól molekuly vody se také váže na hydroxylové a aminoskupiny bílkovin.
Hydratační voda je nezbytná pro strukturu bílkovinných krystalů; při jejich úplné dehydrataci se krystalická struktura rozpadá. U některých proteinů je tento proces doprovázen denaturací a ztrátou biologické funkce.
Ve vodných roztocích proteiny vážou některé molekuly vody velmi pevně; jiné jsou buď vázány velmi volně, nebo tvoří ostrůvky molekul vody mezi smyčkami složených peptidových řetězců. Protože se předpokládá, že molekuly vody v takovém ostrůvku jsou orientovány jako v ledu, což je krystalická voda, nazývají se ostrůvky vody v bílkovinách ledovce. Molekuly vody mohou také vytvářet můstky mezi karbonylovými a imino skupinami sousedních peptidových řetězců, čímž vznikají struktury podobné strukturám skládaného listu, ale s molekulou vody v pozici vodíkových vazeb této konfigurace. Míra hydratace molekul bílkovin ve vodných roztocích je důležitá, protože některé metody používané ke stanovení molekulové hmotnosti bílkovin poskytují molekulovou hmotnost hydratované bílkoviny. Množství vody vázané na jeden gram globulárního proteinu v roztoku se pohybuje od 0,2 do 0,5 gramu. Mnohem větší množství vody je mechanicky imobilizováno mezi prodlouženými peptidovými řetězci vláknitých proteinů; například jeden gram želatiny může při pokojové teplotě imobilizovat 25 až 30 gramů vody.
Hydratace proteinů je nezbytná pro jejich rozpustnost ve vodě. Pokud se hydratační voda bílkoviny rozpuštěné ve vodě sníží přídavkem soli, například síranu amonného, bílkovina již není rozpustná a je vysolena nebo vysrážena. Proces vysolování je vratný, protože bílkovina není denaturována (tj. nevratně přeměněna na nerozpustný materiál) přidáním takových solí, jako je chlorid sodný, síran sodný nebo síran amonný. Některé globuliny, nazývané euglobuliny, jsou za nepřítomnosti solí ve vodě nerozpustné; jejich nerozpustnost se připisuje vzájemné interakci polárních skupin na povrchu sousedních molekul, což je proces, který vede k tvorbě velkých agregátů molekul. Přidáním malého množství soli se euglobuliny stanou rozpustnými. Tento proces, nazývaný solení, je výsledkem kombinace aniontů (záporně nabitých iontů) a kationtů (kladně nabitých iontů) soli a kladně a záporně nabitých postranních řetězců euglobulinů. Tato kombinace zabraňuje agregaci molekul euglobulinu tím, že zabraňuje vzniku solných můstků mezi nimi. Přidání většího množství síranu sodného nebo amonného způsobí, že se euglobuliny opět vysolí a vysráží se
.