Euglykemická diabetická ketoacidóza na jednotce intenzivní péče: DKA: 3 kazuistiky a přehled literatury

Abstrakt

Diabetická ketoacidóza (DKA) je akutní komplikací diabetu mellitu jak I., tak II. typu, ale i jiných typů s diabetem, např. gestačního diabetu. Je charakterizována hladinou glukózy v krvi vyšší než 250 mg/dl a metabolickou acidózou (pH < 7,3 a sérový bikarbonát < 15 mEq/dl) se zvýšenou aniontovou mezerou a přítomností ketolátek v krvi nebo moči. V rámci této patologie existuje podskupina patologií, které se vyznačují tím, že jsou přítomny bez známek hyperglykémie, což představuje diagnostický problém vzhledem k absenci hlavního znaku patologie a různorodosti jejich patofyziologie. V tomto článku představíme 3 klinické případy se 3 různými formami klinické prezentace: případ DKA v těhotenství, případ DKA související s užíváním inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2) a třetí případ související se sepsí, spolu s přehledem literatury na toto téma.

1. Úvod

Diabetická ketoacidóza je akutní komplikací diabetu. Diagnostikuje se na základě laboratorních výsledků prokazujících metabolickou acidózu se zvýšeným gapem a průkazem ketolátek v krvi nebo moči. Většinou je přítomna při hyperglykémii. Klinický obraz této patologie je různorodý, od bolestí břicha až po zhoršení smyslů a kóma .

Patofyziologie hyperglykémie při diabetické ketoacidóze má 3 základní kameny: zvýšení glukoneogeneze, zvýšení glykogenolýzy a snížení periferního vychytávání glukózy v důsledku snížení účinku inzulínu v receptorech nebo snížení hladiny inzulínu . To brání transportu glukózy dovnitř buněk a jejímu využití jako metabolického paliva. Na druhé straně dochází ke zvýšení lipolýzy a mastné kyseliny se začínají využívat v játrech, kde se metabolizují na ketolátky, které může vstřebávat většina buněk .

Diabetická ketoacidóza je definována přítomností hladiny glukózy v krvi vyšší než 250 mg/dl, přičemž toto je hlavní nález, spojený s metabolickou acidózou (pH < 7,3 a sérový bikarbonát < 15 mEq/dl) se zvýšenou aniontovou mezerou a přítomností ketolátek v krvi a/nebo moči . Existují různé formy projevu, které se liší od obvyklého projevu popsaného v literatuře, např. případ normoglykemické diabetické ketoacidózy. Tuto patologii poprvé popsal Munro v roce 1973, ale ve své práci studoval pacienty s hladinou glukózy v krvi pod 300 mg/dl. V současné době je definice v souladu s hladinou glukózy v krvi pod 250mg/dl . Hladinu glukózy v krvi pod 300 mg/dl vykazuje 6 % pacientů a přibližně 1 % pacientů vykazuje hladinu pod 180 mg/dl. Nejčastějšími příčinami jsou aplikace inzulínu cestou do nemocnice a hladovění . Diagnostika a léčba této patologie vyžaduje hluboké patofyziologické znalosti, protože může být vyvolána různou etiologií. V tomto přehledu představíme 3 zcela odlišné případy normoglykemické diabetické ketoacidózy.

2 . Klinický případ 1

Dvaadvacetiletá žena s anamnézou diabetu mellitu (diagnostikován v 7 letech) je léčena inzulinem glargin a s dobrou adherencí k léčbě, s hypotyreózou a 2 předchozími hospitalizacemi na jednotce intenzivní péče z důvodu diabetické ketoacidózy, při níž byla hladina glukózy v krvi vyšší než 300 mg/dl.

Pacientka vyhledala konzultaci kvůli zvracení a bolestem břicha 12 hodin po nástupu. Při fyzikálním vyšetření bylo břicho distendované s difuzní bolestí a bez známek peritoneálního dráždění. Laboratorní výsledky ukázaly následující hodnoty: pH: 7,25; bikarbonát: 10 mEq/dl; BE: -14,9; glukóza v krvi: 153 mg/dl a pozitivní ketonémie. Přijímací laboratorní výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Po stanovení diagnózy normoglykemické diabetické ketoacidózy, v souvislosti se změnami menstruačního cyklu a za účelem studia spouštěče, byla vyžádána hladina beta podjednotky lidského choriového gonadotropinu: 98,928 IU/l. Byl proveden transvaginální ultrazvuk, který prokázal gestační váček s embryem uvnitř. Byla zahájena reanimace parenterálními krystaloidy podávanými rychlostí 250 ml/h po dobu 24 hodin. Střídaly se izotonické fyziologické roztoky a roztoky polyelektrolytů. Celkový příjem činí 7000 ml/24 hod. Objem moči je 2750 ml / 24 hod. Kladná bilance je 4250 ml/24 hs. Byla zahájena kontinuální infuze inzulinu, jak je popsáno v literatuře (příjem celkem 100 IU za 48 h). Pokrok se projevil zlepšením klinického stavu a laboratorním monitorováním každých 8 hodin: pH 7,47; bikarbonát 22 mEq/dl s hladinou glukózy v krvi v normálním rozmezí (< 200 mg/dl). Byla obnovena obvyklá dávka inzulinu glargin a pacient byl propuštěn.

3. Klinický případ 2

Padesátiletá žena, bývalá kuřačka, s anamnézou arteriální hypertenze, dyslipidemie, karcinomu prsu vlevo, který vyžadoval chemoterapii, radioterapii a operaci, hypotyreózy a diabetes mellitus II. typu, je léčena 10 mg/den dapagliflozinu, 1000 mg metforminu každých 12 hodin a NPH inzulínem v dávce 40 a 60 IU. Pacient vyhledal konzultaci kvůli bolestem břicha, průjmu a horečce. Při přijetí byl pacient bdělý, tachypnoický a byl s difuzními bolestmi břicha bez známek peritoneálního dráždění. Bylo vyžádáno ultrazvukové vyšetření břicha, které prokázalo žlučník s mnohočetnými žlučovými kameny. Kompletní laboratorní výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Vzhledem k leukocytóze, akutnímu selhání ledvin a těžké metabolické acidóze byl pacient přijat na jednotku intenzivní péče s diagnózou sepse. Vzhledem k přítomnosti metabolické acidózy s gapem 32 bylo vyžádáno vyšetření ketonémie. Výsledek byl pozitivní a u pacienta byla diagnostikována euglykemická diabetická ketoacidóza.

Po zahájení léčby pomocí kontinuální inzulinové infuzní pumpy a podávání vody byl pacient po 5 dnech propuštěn z nemocnice.

4. Pacient byl propuštěn do domácího ošetřování. Klinický případ 3

Sedmasedmdesátiletý pacient s anamnézou arteriální hypertenze, neinzulín dependentního diabetes mellitus léčeného perorálními hypoglykemiky, ischemickou kardiopatologií se zavedeným stentem, neoligurickým chronickým selháním ledvin a kryptogenní jaterní cirhózou vyžadoval transplantaci jater a následně prodělal trombózu portální žíly vyžadující antikoagulaci. Pacient vyhledal konzultaci po 3 dnech odchodu tekuté stolice spolu s emesí. Popíral, že by měl vzestupy horečky, a v tento den konzultoval pohotovostní oddělení tohoto zařízení, na které byl přijat s pocitem bdělosti, s AT: 130/64, srdeční frekvencí: 108 tepů za minutu a SO2: na vzduchu v místnosti: 97 %. Při fyzikálním vyšetření byl pacient bdělý, tachypnoický a se suchými sliznicemi. Laboratorní výsledky při přijetí jsou uvedeny v tabulce 1. Byl vyžádán test na ketonemii, jehož výsledek byl pozitivní. Klinický obraz byl interpretován jako dehydratace sekundárně způsobená gastrointestinálními ztrátami a euglykemická diabetická ketoacidóza. Byla zahájena reanimace pomocí krystaloidů, kontinuální inzulinové infuzní pumpy a intravenózního podávání bikarbonátu. Po 48 hodinách se u pacienta objevila kritéria pro řešení DKA.

5. Diskuse

Euglykemická diabetická ketoacidóza představuje pro ošetřující lékaře diagnostickou výzvu, protože nedochází k hyperglykémii. Na druhé straně existuje mnoho příčin metabolické acidózy u pacientů na jednotce intenzivní péče, i když při analýze gapu je metabolická acidóza s vysokým gapem méně častá než hyperchloremická acidóza . Proto je znalost této patologie při léčbě pacientů s diabetem klíčová. Vyvolávající příčiny jsou navíc různé a v této studii jsme prezentovali 3 případy se dvěma různými patofyziologickými příčinami.

Tuto patologii vyvolává více příčin (tabulka 2). Všem příčinám jsou společné následující patofyziologické mechanismy: snížení účinku nebo sekrece inzulinu s poklesem celkového příjmu glukózy na buněčné úrovni, zvýšení produkce kontraregulačních hormonů a snížení produkce glukózy játry nebo zvýšení vylučování glukózy močí .

První případ se týká diabetické pacientky, která je těhotná. Důvod, proč normální těhotenství zvyšuje hladinu glukózy v krvi, vychází z progresivní inzulinové rezistence, která se normálně vyskytuje. Tato rezistence také vysvětluje zhoršení pregestačního diabetu během těhotenství. Exogenní inzulin ztrácí s postupujícím těhotenstvím svůj účinek. Tyto účinky lze přičíst destrukci inzulinu ledvinami a působení placentárních inzulináz.

Na začátku těhotenství si inzulin udržuje svou aktivitu a jeho koncentrace se zvyšuje v důsledku hyperplazie beta buněk ostrůvků pankreatu, vyvolané vysokými koncentracemi placentárních steroidů. V důsledku těchto změn dochází ke snížení glykémie nalačno. Hlavním účinkem inzulinu v organismu je umožnit ukládání nutričních substrátů k pokrytí energetických potřeb. Poskytování potravy je přerušované, zatímco spotřeba energie je konstantní, odkud vzniká potřeba skladování. Mateřský organismus ukládá energii ve formě glukózy a tuků. Kromě toho lidský choriový gonadotropin vyvolává zvracení, které způsobuje hladovění, dehydrataci a metabolickou acidózu .

S postupujícím těhotenstvím se aktivita obvyklých kontraregulačních hormonů, jako je lidský placentární laktogen, který je syntetizován trofoblastem a uvolňován do oběhu, snižuje citlivost matky na inzulin, což zvyšuje postprandiální hladinu glukózy v krvi . Progesteron snižuje motilitu gastrointestinálního traktu, čímž zvyšuje absorpci glukózy . Kromě toho dochází ke snížení citlivosti na inzulin, zejména ve třetím trimestru, což je způsobeno hormonálními změnami, ke kterým dochází během těhotenství, jako je zvýšení estrogenů, progestagenů, lidského placentárního laktogenu a sekrece TNF-α . Všechny tyto mechanismy vyvolávají v těhotenství hyperglykémii. Na druhé straně placenta a plod absorbují velké množství glukózy, což snižuje její hladinu v krvi nalačno. To vede ke zvýšení sekrece mateřských mastných kyselin a jejich následné metabolizaci v ketolátky .

V průběhu pozdního těhotenství plod dramaticky zvyšuje svůj metabolismus založený na glukóze a akcentuje svůj anabolický proces růstem. Na druhou stranu metabolismus matky vstupuje do katabolického procesu, aby veškerou glukózu poslal plodu prostřednictvím placenty, přičemž jako primární palivo využívá tuk. U diabetické pacientky snížení příjmu inzulínu hluboce ovlivňuje celkový metabolismus, zejména na úrovni jater, svalů a tukové tkáně, které jsou základními místy působení inzulínu. Absence tohoto hormonu způsobuje narušení homeostázy. Plazmatické hladiny glukózy, volných mastných kyselin a ketonů stoupají do extrémních hodnot, plazmatické pH a bikarbonát nebezpečně klesají a dochází k výraznému úbytku tukové tkáně a tělesné hmoty. Pokud se hladina inzulínu neobnoví, může tento případ vést až k úmrtí.

Nakonec respirační alkalóza, ke které dochází během těhotenství, zvyšuje vylučování bikarbonátu močí, což snižuje schopnost pufrovat změny pH způsobené zvýšenou produkcí ketolátek v těle . To vede k euglykemické diabetické ketoacidóze v těhotenství.

Incidence diabetické ketoacidózy u všech těhotných žen s diabetem se pohybuje mezi 0,5 a 3 %, přičemž je častější u pacientek s diabetem I. typu. Přibývá však případů pacientek s diabetem II. typu a gestačním diabetem . V unicentrické studii, v níž bylo analyzováno 223 000 porodů, bylo 14 532 (6,5 %) komplikováno v důsledku diabetu, jen u 33 pacientek se vyskytlo 40 epizod diabetické ketoacidózy s průměrnou hladinou glukózy v krvi 380 mg/dl při přijetí, zatímco pouze ve 3 případech se vyskytla euglykemická diabetická ketoacidóza . Jednotlivé případy euglykemické diabetické ketoacidózy v těhotenství, jejich počáteční diagnóza a klinický obraz jsou analyzovány v tabulce 3. Na rozdíl od většiny případů popsaných v literatuře se u naší pacientky DKA projevila v průběhu prvního trimestru.

Škodlivé účinky ketoacidózy na plod jsou způsobeny průchodem ketolátek a glukózy placentární bariérou, dehydratací, která vede ke snížení placentární perfuze a elektrolytové nerovnováze . Acidóza plodu je způsobena hyperglykémií, která vede k osmotické diuréze a depleci intravaskulárního objemu plodu. Fetální hyperinzulinemie zvyšuje absorpci kyslíku. Snížení 2,3-DPG zvyšuje afinitu kyslíku k hemoglobinu, čímž se snižuje množství kyslíku dostupného pro plod a vzniká hypoxie . Elektrolytová porucha může generovat nejen arytmie matky s následným snížením placentární perfuze, ale také arytmie plodu a riziko kardiorespirační zástavy . Ačkoli neexistují studie, které by ukazovaly dlouhodobé důsledky pro živě narozené plody, byly pozorovány neurologické vývojové změny. Na rozdíl od jiných těhotenských komplikací by uspěchaný porod s DKA byl pro plod škodlivý. Proto se doporučuje nejprve stabilizovat matku . Některé studie uvádějí, že úmrtnost plodu u pacientek s DKA může dosahovat 9 % a perinatální úmrtnost se pohybuje mezi 9 a 35 % . Existují však i autoři, kteří tvrdí, že ketoacidóza není spojena s vyšší mortalitou během prvního trimestru ani s vyšším výskytem malformací .

Základní léčba se neliší od léčby hyperglykemické ketoacidózy, tedy hydratace a inzulín. Rozdíl spočívá v tom, že pro udržení hladiny glukózy v krvi musí být podávané množství glukózy vyšší a v případě těhotných pacientek je třeba dbát na udržení hladiny glukózy v krvi vhodné pro blaho plodu. V literatuře existují důkazy, že hodnota 250 mg/dl (Baha M. 2014) nebo hodnoty mezi 100 a 150 mg/dl by toho dosáhly .

Druhý případ je spojen s užíváním inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2). Incidence diabetické ketoacidózy u pacientů léčených inhibitory SGLT-2 se pohybuje mezi 0,16 a 0,76 případy na 1000 pacientů za rok . V přehledu literatury bylo zjištěno 46 případů diabetické ketoacidózy v souvislosti s užíváním SGLT-2 a v 70 % případů byla ketoacidóza euglykemická . Hlavním mechanismem účinku je inhibice vychytávání glukózy v proximálních tubulech, což zvyšuje glykosurii . Inhibitory SGLT-2 navíc významně zvyšují plazmatické hladiny glukagonu díky snížení parakrinní inhibice inzulinu a pravděpodobně v důsledku inhibice transportu glukózy do α buněk pankreatu pomocí SGLT-2 . Zároveň snižují eliminaci 3-hydroxybutyrátu a acetoacetátu na úrovni ledvin . Navíc při poklesu hladiny glukózy v krvi pacienti, kteří jsou léčeni inzulinem, snižují jeho podávání. Proto převažují kontraregulační účinky hormonů, což vede k nižší inhibici lipolýzy a lipogeneze, a tím ke spuštění euglykemické ketoacidózy . Kazuistiky zahrnují 3 léky třídy gliflozinů: Dapagliflozin , Canagliflozin a Empagliflozin .

Poslední případ se zabývá pacientem s diabetickou ketoacidózou spojenou s dehydratací. Během hladovění, kdy je spotřebováván jaterní glykogen, neexistuje zdroj uvolňování glukózy do krevního oběhu; dochází však ke zvýšené lipolýze a tvorbě ketolátek . Dehydratace je také faktorem, který přispívá k rozvoji euglykémie .

Luethi et al. analyzovali hladiny glukózy v krvi, arteriální krevní plyny a ketonémii a ketonurii u 60 kriticky nemocných pacientů. U 63 % pacientů se vyvinul určitý stupeň ketózy (hladina β-hydroxymáselné kyseliny vyšší než 0,6 mmol/l). U 12 % pacientů byla těžká (více než 3 mmol/l) a u 33 % pacientů se vyvinula ketonurie (která byla těžká pouze u 2 % pacientů). Výskyt ketózy byl stejný u těch, kteří vykazovali vrchol glykemie vyšší než 180 mg/dl, i u těch, kteří ji neměli . Je zajímavé, že v této studii se ketoacidóza na základě kritérií stanovených Společnou britskou diabetologickou společností vyvinula pouze u 2 pacientů z 60 a na základě kritérií ADA u žádného z nich .

Další možnou příčinou euglykemické ketoacidózy je podávání inzulínu před přijetím do nemocnice . Dalšími příčinami jsou léze pankreatu vzniklé během pankreatitidy v důsledku konzumace alkoholu, spojené s hladověním, které tento stav vyžaduje, což by vysvětlovalo vznik euglykemické ketoacidózy . Kromě toho zneužívání kokainu způsobuje zvýšení sekrece kortizolu a noradrenalinu nadledvinami, navíc s anorexigenními účinky této drogy, které vedou k hladovění .

6. Závěr

Euglykemická diabetická ketoacidóza představuje diagnostický problém, a to nejen kvůli absenci jejího nejdůležitějšího příznaku, kterým je hyperglykémie, ale také kvůli jejím rozmanitým spouštěčům. Znalost různých souvislostí, za kterých se může vyskytnout, nám umožní vyslovit podezření na euglykemickou diabetickou ketoacidózu a zahájit rychlou a adekvátní léčbu precipitující příčiny, stejně jako agresivní hydrataci, homeostázu glukózy podáváním inzulínu a úpravu elektrolytové dysbalance. Opoždění vede k závažným komplikacím jak u plodu (v případě gestačního diabetu), tak u pacientky, což zvyšuje nemocniční morbiditu a mortalitu.

Konflikty zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

.