Dlouhodobá léčba pacientů užívajících imunosupresiva

Kromě obecných účinků na imunitní systém má imunosupresivní léčba lékové interakce (viz rámeček) a nežádoucí účinky. Cílem sledování je tyto problémy včas odhalit.

Glukokortikoidy

Kortikosteroidy jsou běžně používané imunosupresivní léky. Mají potenciální nežádoucí účinky na více orgánů. Jejich toxicita souvisí jak s průměrnou dávkou, tak s kumulativní dobou užívání. Praktičtí lékaři musí být obzvláště ostražití, protože mnoho nežádoucích účinků je asymptomatických, ale při včasné diagnostice a zásahu léčitelných. Kontrola hmotnosti a dietní doporučení na začátku dlouhodobé léčby mohou pomoci v prevenci nárůstu hmotnosti a diabetu. Pacienti by měli být také pravidelně vyšetřováni na diabetes.

Ochrana kostí

Glukokortikoidy mění kostní metabolismus. Snižují tvorbu kostní hmoty a zvyšují její resorpci, což vede k podstatnému snížení hustoty kostních minerálů, zejména v prvních měsících užívání, a ke zvýšenému výskytu zlomenin. Pokud je pravděpodobné, že léčba kortikosteroidy bude trvat déle než tři měsíce, měla by být změřena výchozí hustota kostního minerálu. U vysoce rizikových osob, například u osob starších 65 let, u osob s předchozí zlomeninou křehkosti a u osob s osteopenií, by měla být v době zahájení podávání kortikosteroidů zahájena léčba chránící kosti.3 Existují důkazy pro použití přiměřených dávek vápníku a vitaminu D s bisfosfonáty k prevenci nebo snížení steroidem indukovaného úbytku kostní hmoty a zlomenin.4

Pacienty je třeba povzbuzovat, aby zůstali aktivní a pravidelně se věnovali zátěžovému cvičení. Každé 1-2 roky by si také měli nechat zkontrolovat hustotu kostních minerálů.

Kardiovaskulární riziko

Velká kohortová studie ukázala, že i po úpravě na známé kovariáty bylo relativní riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů užívajících vysoké dávky glukokortikoidů 2,56.5Riziko jednotlivých následků, jako je úmrtí, srdeční selhání, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemické ataky, je u pacientů, kterým byly předepsány vysoké dávky glukokortikoidů, výrazně vyšší. Přísná kontrola kardiovaskulárních rizikových faktorů je proto u osob užívajících kortikosteroidy nezbytná.

Oči

Glukokortikoidy způsobují tvorbu katarakty a mohou zvyšovat nitrooční tlak. V současné době neexistuje doporučení pro pravidelnou oftalmologickou kontrolu, nicméně dotaz na oční příznaky a každoroční optometrická kontrola s měřením nitroočního tlaku je rozumná.

Hydroxychlorochin

Tento antimalarikum má imunomodulační vlastnosti a používá se u řady autoimunitních onemocnění. V běžně používaných dávkách 200-400 mg/den je relativně dobře snášen. Při dávkách vyšších než 6,5 mg/kg/den (dnes zřídka používaná dávka) byla dobře zdokumentována retinopatie. Hydroxychlorochin je kontraindikován u pacientů s již existující makulopatií. Pokyny týkající se potřeby pravidelných oftalmologických kontrol se liší. Americká oftalmologická akademie doporučuje oftalmologické vyšetření během prvního roku léčby. Pokud je pacient v kategorii nízkého rizika (bez jaterního onemocnění, bez onemocnění sítnice a ve věku do 60 let), není třeba dalších oftalmologických vyšetření po dobu následujících pěti let. Pacienti s vysokým rizikem vyžadují každoroční vyšetření.6 Obvyklou praxí v Austrálii je každoroční oftalmologická kontrola.

Leflunomid

Zvýšení jaterních enzymů je častou toxicitou leflunomidu. Až u 10 % pacientů dochází k trojnásobnému zvýšení, které je však obvykle reverzibilní při snížení dávky nebo vysazení léku. Testy jaterních funkcí by měly být prováděny v pravidelných intervalech.

Monitorování krevního tlaku je nutné, protože u malého procenta pacientů dochází k hypertenzi. Riziko se zvyšuje při současném užívání nesteroidních protizánětlivých léků.

Metotrexát

Metotrexát se obvykle užívá perorálně jednou týdně ve jmenovitý den v kombinaci s kyselinou listovou ke snížení toxicity. Praktický lékař musí dbát zvláštní opatrnosti, protože při dlouhodobém užívání se může objevit toxicita methotrexátu, přičemž v některých sériích až 30 % pacientů léčených déle než pět let ukončilo léčbu z důvodu nepřijatelné toxicity.

Exakce s nesteroidními protizánětlivými léky může zvýšit toxicitu, ale u nízkých dávek methotrexátu je to méně pravděpodobné. Peniciliny a sulfonamidy snižují vylučování methotrexátu. Protože trimetoprim rovněž zvyšuje riziko toxicity, je třeba se kombinaci trimetoprimu a sulfametoxazolu u pacientů užívajících methotrexát obecně vyhnout.

Myelosuprese

Myelosuprese je hlavním nežádoucím účinkem methotrexátu limitujícím dávku. Je zvláště pravděpodobná u starších osob a pacientů s poruchou funkce ledvin nebo při současném podávání antifolátových léčiv, jako je kotrimoxazol a fenytoin. Doporučuje se provádět kompletní krevní obraz každé 1-3 měsíce.

Hepatotoxicita

Hepatotoxicita se vyskytuje s frekvencí 1 na 35 pacientských let. Obvykle je spojena s kumulativní dávkou nejméně 1,5 g. Alkohol je hlavním rizikovým faktorem a je třeba se mu vyhnout. Praktický lékař by se měl pravidelně dotazovat na příjem alkoholu u pacienta. Riziko hepatotoxicity zvyšuje také koexistující hepatitida B a C. V současné době se doporučuje 1-3 měsíční sledování jaterních funkcí. Jaterní biopsie je indikována, pokud je šest z dvanácti testů v kterémkoli roce abnormálních (nebo pět z devíti, pokud je testování prováděno v šestitýdenních, nikoli měsíčních intervalech).2

Plicní toxicita

Plicní toxicita vyvolaná metotrexátem je idiosynkratická reakce, vyskytující se s frekvencí 1 na 108 pacientských let. Nejčastějším projevem je hypersenzitivní pneumonitida. Důkazy pro screening chybí. U pacientů s respiračními příznaky by mělo být provedeno funkční vyšetření plic a rentgenové vyšetření hrudníku s odborným posouzením pro další vyšetření, např. počítačovou tomografii s vysokým rozlišením, a léčbu.

Azathioprin

Azathioprin může být spojen s život ohrožující myelosupresí a abnormalitami jaterních enzymů. Většině pacientů by měla být před léčbou změřena koncentrace thiopurinmethyltransferázy.7 Deficit tohoto enzymu je spojen s významně zvýšeným rizikem závažných nežádoucích hematologických příhod. Zatímco u homozygotního deficitu je azathioprin kontraindikován, jedincům s heterozygotním deficitem bude pravděpodobně předepsána snížená dávka a budou potřebovat častější sledování. Mírnou leukopenii lze zvládnout snížením dávky. Závažnější cytopenie a abnormality jaterních funkcí budou vyžadovat vysazení léku, to by však mělo být provedeno ve spolupráci s pacientovým specialistou. Myelotoxicita může být precipitována interakcí s alopurinolem, proto je lepší se této kombinaci vyhnout.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid podávaný v intravenózních pulzech se obecně používá k navození remise u různých autoimunitních onemocnění, protože má lepší profil nežádoucích účinků než denní perorální dávkování. V současné době je obvykle nahrazován jinými léky pro udržení remise, takže pacienti jej zřídkakdy užívají dlouhodobě.

Při užívání cyklofosfamidu je zásadní sledovat cytopenii, hemoragickou cystitidu a časné příznaky infekcí. I po ukončení léčby je nutné sledovat hematurii a kontrolovat cytologii moči 6-12 měsíců, protože karcinomy z přechodných buněk močového měchýře se mohou vyvinout až 15 let po ukončení podávání cyklofosfamidu. Pacienti s nově vzniklou neglomerulární hematurií nebo atypickým cytologickým nálezem moči by měli být odesláni k urologovi k dalšímu vyšetření, včetně cystoskopie.

Inhibitory kalcineurinu

Nežádoucí účinky a monitorování vyžadované u cyklosporinu a takrolimu jsou podobné. Dávky používané při autoimunitním onemocnění jsou mnohem nižší než při transplantaci, takže toxicita je menší a pravidelné monitorování koncentrace léku není povinné. Nefrotoxicita charakterizovaná vzestupem močoviny a kreatininu je častým nežádoucím účinkem souvisejícím s dávkou, který vede k přerušení léčby. Může se také objevit tubulární dysfunkce, která vede k hypomagnezémii a hyperkalémii.

Léčiva nepříznivě ovlivňují kardiovaskulární riziko pacientů, způsobují intoleranci glukózy a hyperglykémii, hyperlipidémii, hyperurikémii a hypertenzi. Tyto toxicity obvykle reagují na snížení dávky. Blokátory kalciových kanálů jsou preferovanými antihypertenzivy, protože zvrátí vazokonstrikci zprostředkovanou inhibitory kalcineurinu. Diltiazem také zhoršuje metabolismus kalcineurinových inhibitorů, což umožňuje podávat nižší dávky. Pokud je nutné použít lék snižující hladinu lipidů, je třeba se vyhnout lékům metabolizovaným cytochromem P450 3A4, jako je simvastatin, protože cyklosporin může zvýšit jejich koncentrace, a tím i nežádoucí účinky. Vhodnou alternativou by byl lék, jako je pravastatin. Podobná opatrnost je nutná, pokud je ezetimib předepsán pacientovi užívajícímu cyklosporin, a koncentrace cyklosporinu by měly být monitorovány.

Každé 1-3 měsíce kontrolujte pacientovu hmotnost, krevní tlak, kompletní krevní obraz, močovinu, elektrolyty a kreatinin, jaterní funkční testy, vápník hořčík a fosfát, kyselinu močovou a glukózu nalačno. Každých šest měsíců kontrolujte lipidy nalačno.

Mikofenolát

Hlavní toxicitou mykofenolátu, která vyžaduje sledování, je cytopenie. Vzhledem k tomu, že se mykofenolát vylučuje ledvinami, je při poruše funkce ledvin nutná úprava dávky.

.