Anals of the American Thoracic Society

Plicní exacerbace jsou u pacientů s cystickou fibrózou (CF) spojeny s významnou morbiditou a mortalitou (1, 2). Přestože Nadace pro cystickou fibrózu vydala pokyny pro léčbu plicních exacerbací, většina těchto doporučení je založena spíše na konsenzu než na důkazech (3). Na základě omezených důkazů z jedné malé randomizované kontrolované studie (4) a dvou observačních studií (5, 6) dospěly tyto pokyny k závěru, že neexistuje dostatek důkazů pro doporučení nemocniční versus domácí intravenózní antibiotické léčby plicních exacerbací. Není překvapením, že absence definitivního doporučení pro místo léčby vedla ve Spojených státech ke značným rozdílům v místech léčby. Údaje z registru pacientů Nadace pro cystickou fibrózu z roku 2015 například ukazují, že procento celkových dnů intravenózní antibiotické léčby plicní exacerbace podané v nemocnici se podle místa výrazně liší, přičemž mediány (rozmezí) činí 63,9 % (15,9 až 100,0 %) u dospělých a 85,4 % (21,0 až 100,0 %) u dětí (7).

Provádění randomizovaných kontrolovaných studií, které by porovnávaly přístupy k léčbě plicní exacerbace v nemocnici s ambulantní léčbou intravenózními antibiotiky, je bohužel stále obtížnější vzhledem k nákladům, složitosti a konkurenci náboru pacientů ze strany jiných klinických studií (zejména v éře modulátorů transmembránového regulátoru vodivosti cystické fibrózy). Analýza existujících registrů nebo administrativních údajů poskytuje příležitost pro schůdnější a nákladově efektivnější přístup k řešení otázek souvisejících s místem léčby plicní exacerbace. Navrhování pečlivých, metodologicky přísných retrospektivních observačních studií však může být náročné. Je zapotřebí promyšlených statistických přístupů k minimalizaci důležitých zkreslení, jako je zmatení indikací, ke kterému dochází, když existuje silná korelace mezi volbou léčby a klinickými faktory, které tuto volbu ovlivňují, jako je závažnost onemocnění (8). V observačních studiích hodnotících místo léčby plicní exacerbace je toto zkreslení obzvláště významné, protože nemocnější pacienti jsou častěji léčeni v nemocnici než doma.

V tomto čísle časopisu AnnalsATS Schechter a jeho kolegové (str. 225-233) uvádějí, že použili údaje z Epidemiologické studie cystické fibrózy k vyhodnocení, zda léčba plicní exacerbace v nemocnici byla lepší než domácí léčba při návratu plicních funkcí na výchozí úroveň (9). K dispozici byly údaje o přibližně 4 500 epizodách plicní exacerbace u 2 700 pacientů ze 75 severoamerických pracovišť poskytujících péči o pacienty s CF v letech 2002-2005. Kritické je, že autoři použili nové statistické metody (metodu instrumentálních proměnných s dvoustupňovou regresí nejmenších čtverců a přístupy skupinové léčby), aby minimalizovali zmatení indikací. Provedli také několik analýz citlivosti. Všechny jejich analýzy podobně prokázaly, že léčba plicních exacerbací v nemocnici (ve srovnání s domácí léčbou) vedla k větší pravděpodobnosti návratu na více než 90 % výchozí plicní funkce před exacerbací. Tato souvislost byla výraznější u dětí než u dospělých.

Schechtera a jeho kolegy je třeba pochválit za použití instrumentální proměnné k řešení zmatení indikací. Jak popisují Brookhart a Schneeweiss, instrumentální proměnná „je proměnná, která je prediktivní pro studovanou léčbu, ale zcela nesouvisí s výsledkem studie jinak než prostřednictvím svého vlivu na léčbu“ (10). Tento přístup se častěji používá v ekonometrii (aplikace statistických metod v ekonomii) než v biomedicínském výzkumu. V praxi může být použití instrumentálních proměnných v lékařském výzkumu náročné, protože najít přesné a věrohodné instrumentální proměnné je často obtížné. Například ve studii, v níž výzkumníci hodnotili kouření matek a jeho vliv na porodní hmotnost dětí, byla jako instrumentální proměnná použita výzva k zanechání kouření, protože výzva k zanechání kouření téměř jistě ovlivňuje expozici (kouření matek), ale nemá žádný biologický vliv na výsledek (porodní hmotnost dětí) (11). Podobně dává smysl, že Schechter a jeho kolegové použili jako instrumentální proměnnou místo péče o pacienty s CF; místo péče předpovídá, s jakou pravděpodobností bude pacientovi poskytnuta léčba plicní exacerbace doma oproti léčbě v nemocnici, ale je nepravděpodobné, že by přímo souviselo s primárním cílovým ukazatelem (návrat na ≥ 90 % výchozí plicní funkce). Toto poslední tvrzení – že volba místa léčby plicní exacerbace pravděpodobně přímo nesouvisí s větším nebo rovným 90% návratem k výchozí funkci plic – platí pouze pro tuto studii, protože konsenzus o doporučeném místě léčby plicní exacerbace zatím nebyl stanoven.

Dalšími silnými stránkami studie Schechtera a kolegů je provedení několika analýz citlivosti (ekologická analýza na základě místa a přístup založený na skupinové léčbě), aby se řešilo zmatení indikací, a použití velkého souboru dat, který umožnil oddělené analýzy u dětí a dospělých. Bylo zde také několik omezení, která je třeba zmínit (a která autoři skutečně přiznávají). Shromážděná data pocházela z let 2002 až 2005 a praxe léčby plicních exacerbací se za posledních 10-15 let pravděpodobně změnila. Například Schechter a kolegové uvádějí průměrné procento celkové léčby plicní exacerbace provedené v nemocnici 47,1 % (mezikvartilové rozpětí 28,3 až 68,6 %) a 66,4 % (mezikvartilové rozpětí 49,4 až 77,0 %) u dospělých a dětí, což je mnohem méně než novější odhady péče o plicní exacerbace v nemocnici (popsané výše). Kromě toho, přestože do primárních a sekundárních analýz bylo zahrnuto mnoho měřených matoucích faktorů, neměřené matoucí faktory (např. domácí prostředí, zaměstnání rodičů nebo samostatně výdělečně činných osob, neměřené praktiky na místě) by mohly částečně vysvětlit výsledky studie. A konečně, z výsledků observační studie nelze nikdy vyvozovat kauzalitu.

Když výsledky této dobře provedené studie naznačují přínos léčby plicních exacerbací v nemocnici, je třeba lépe porozumět mechanismům, které jsou základem této asociace. Jaké vlastnosti nemocniční péče by mohly být lepší než domácí péče při léčbě plicní exacerbace? Zprůchodnění dýchacích cest je často uváděno jako základní léčba plicních exacerbací a směrnice Nadace pro cystickou fibrózu doporučují zvýšit zprůchodnění dýchacích cest během plicní exacerbace. Je jistě pravděpodobné, že clearance dýchacích cest může být méně účinná, pokud se provádí doma, než v nemocnici. Například u nemocnějšího dítěte nebo dospělého může být provádění režimu čištění dýchacích cest méně efektivní z hlediska kvality i frekvence. Dodržování doporučení pro domácí čištění dýchacích cest během plicní exacerbace může také slábnout tváří v tvář slabé sociální podpoře nebo jiným vnějším faktorům. Respirační terapeuti v nemocnici naproti tomu mohou individuálně přizpůsobit režim čištění dýchacích cest tak, aby se zlepšila tolerance, a počet denních terapií čištění dýchacích cest lze sledovat. Zajímavé je, že pracoviště poskytující péči o pacienty s CF v Anglii (12), Austrálii (13) i jinde v současné době poskytují pacientům možnost rutinních domácích návštěv hrudní fyzioterapie a dvě západoaustralské nemocnice nabízejí také mimořádné akutní návštěvy na podporu pacientů během plicní exacerbace. Pokud je nám známo, žádná studie neprokázala přímý přínos těchto domácích návštěv při léčbě plicní exacerbace, ale v této oblasti je zapotřebí výzkum, který by určil, zda jsou tyto akutní návštěvy v domácnosti jak nákladově efektivní, tak zda vedou k podobným nebo lepším výsledkům léčby plicní exacerbace ve srovnání s léčbou v nemocnici. Navíc další nežádoucí účinky plicní exacerbace, jako je úbytek hmotnosti, bolest na hrudi a hyperglykémie, by mohly být lépe řešeny v nemocničním prostředí. Agresivní léčba těchto komorbidit plicní exacerbace by mohla napomoci obnově plicních funkcí.

V této éře medicíny založené na důkazech, která pomáhá vytvářet směrnice pro péči o CF, mají srovnávací studie účinnosti hodnotící různé přístupy k léčbě plicní exacerbace i nadále zásadní význam. Využití existujících souborů dat k řešení různých strategií léčby plicní exacerbace je nákladově efektivní a může pomoci informovat financující agentury o potřebě budoucích prospektivních randomizovaných kontrolovaných studií. Statistické techniky k řešení indikačního zkreslení – včetně použití instrumentálních proměnných, přístupů ke skupinové léčbě nebo porovnávání skóre náchylnosti – jsou nezbytné pro vytvoření metodologicky přísných studií a poskytnutí platných a interpretovatelných výsledků, které v konečném důsledku ovlivní péči o CF.