Alogenní transplantace kmenových buněk u akutní myeloidní leukemie

od Dr. C.D. Bucknera aktualizováno 11/2019

Akutní myeloidní leukemie (AML) je vyléčitelné nádorové onemocnění a výsledky léčby se výrazně zlepšily. Abyste měli co největší šanci na vyléčení, je důležité pochopit, jaké léčebné postupy jsou k dispozici a co je nezbytné pro dosažení nejlepších výsledků. Vědci zjistili, že nejlepším způsobem, jak vyléčit pacienty s AML, je podávání velkých dávek chemoterapeutik v krátkém časovém období. Koncept spočívá v rychlém usmrcení leukemických buněk dříve, než si na léky vyvinou rezistenci.

Alogenní transplantace kmenových buněk (alloSCT) je jedním ze způsobů, jak podat velmi vysoké dávky záření a/nebo chemoterapeutických léků během krátké doby, a tento postup se vyvíjí a má technický charakter. Pacienti, kteří zvažují aloSCT pro AML, by měli být léčeni v rámci velkého programu SCT, aby dosáhli nejlepších výsledků. Pro obecný přehled procesu alogenní transplantace kmenových buněk zvolte alogenní transplantaci kmenových buněk.

Léčba AML se dělí do dvou fází: indukce remise a konsolidace/udržování. Chemoterapie indukce remise se podává za účelem dosažení kompletní remise v kostní dřeni. Pokud je dosaženo kompletní remise a není podávána žádná další léčba, u více než 90 % pacientů dojde během několika týdnů až měsíců k recidivě onemocnění. Aby se zabránilo recidivě leukemie, podává se intenzivní léčba, tzv. konsolidace, co nejdříve po zotavení z indukční léčby.

Konsolidační léčby lze dosáhnout několika intenzivními cykly chemoterapie podávanými těsně po sobě nebo jedním cyklem vysokodávkované chemoterapie s autologní nebo alogenní transplantací kmenových buněk.

Alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk by měla být zvažována jako nedílná součást léčebného plánu u všech pacientů mladších 65 let. To lze provést pouze v případě, že se při stanovení diagnózy provede testování HLA, aby se určila dostupnost dárce kmenových buněk.

Alogenní transplantace kmenových buněk jako počáteční konsolidace:

Pacientům s nově diagnostikovanou AML, kteří po indukční léčbě dosáhnou kompletní remise, se v minulosti doporučovala léčba buď vysokodávkovanou chemoterapií podpořenou alogenní transplantací HLA shodných sourozeneckých kmenových buněk, vysokodávkovanou chemoterapií a autologní transplantací kmenových buněk (ASCT), nebo několika cykly konvenční dávkované chemoterapie podávané bez podpory kmenových buněk. Pacienti v současné době dostávají jednu z těchto strategií konsolidační léčby na základě svého vnímání výsledků spojených s jednotlivými způsoby léčby, dostupnosti HLA kompatibilního sourozeneckého dárce kmenových buněk, zaujatosti svého lékaře ohledně vhodnosti jednotlivých možností léčby a geografické dostupnosti jednotlivých způsobů léčby.

AlloSCT pro konsolidační léčbu je nejúčinnější metodou prevence relapsů u mladších pacientů s AML, kteří dosáhli kompletní remise. AloSCT se provádí bezprostředně po zotavení z úvodní indukční léčby a je účinnou náhradou několika cyklů intenzivní konsolidační chemoterapie. Obecně jsou aloSCT spojeny s nižší mírou relapsů, vyšší mírou úmrtí na léčbu a větší šancí na vyléčení ve srovnání s ASCT nebo konvenční chemoterapií. (2)

V roce 1995 konsorcium výzkumných center zveřejnilo výsledky rozsáhlé klinické studie, která porovnávala tyto tři možnosti léčby s cílem určit, zda je jedna z nich lepší, a identifikovat rizika spojená s každou léčebnou strategií. V této klinické studii publikované v časopise New England Journal of Medicine byli pacienti s AML, kteří byli mladší 40 let a měli HLA kompatibilního sourozeneckého dárce, léčeni pomocí aloSCT. Pacienti mladší 60 let bez alogenního dárce byli léčeni buď ASCT, nebo intenzivní konsolidační chemoterapií s podporou nekmenových buněk. U pacientů léčených aloSCT nebo ASCT byla pravděpodobnost vyléčení onemocnění vyšší než u pacientů, kteří dostávali konsolidační chemoterapii s konvenčními dávkami. Hodnocení po 4 letech od počáteční léčby ukázalo, že pacienti léčení alogenní transplantací dřeně měli 55% šanci, že budou žít bez známek recidivy onemocnění, a pacienti léčení autologní transplantací dřeně měli 48% šanci, že budou žít bez známek recidivy onemocnění, ve srovnání s 30% u pacientů léčených konvenční dávkou konsolidace.

Nežádoucí účinky všech tří léčebných strategií byly významné. Pacienti léčení aloSCT měli vyšší pravděpodobnost úmrtí jako komplikace léčby než pacienti léčení ASDT nebo konsolidační chemoterapií s konvenční dávkou. Mortalita související s léčbou aloSCT byla vyšší než mortalita uváděná u ASCT a chemoterapie s konvenční dávkou.

Tato klinická studie prokázala, že konsolidační léčba AML pomocí aloSCT a ASCT jsou standardními léčebnými postupy pro pacienty s nově diagnostikovanou AML v kompletní remisi, protože přinášejí vyšší míru vyléčení ve srovnání s konvenční konsolidační chemoterapií. Od zveřejnění této studie se všechny tři léčebné postupy staly bezpečnějšími.

Podobná studie u dětí s AML prokázala lepší výsledky u dětí, které dostaly alogenní transplantaci od HLA kompatibilního dárce z rodiny, přičemž přibližně 70 % z nich bylo vyléčeno. Na rozdíl od výsledků u dospělých mají děti, které dostávají intenzivní chemoterapii, o něco lepší výsledky než děti, které dostávají ASCT.

Genomické vlastnosti AML mohou předpovědět úspěšnost transplantace kmenových buněk.

Genomické profily lze použít ke klasifikaci pacientů podle rizika relapsu po transplantaci a pacienti by měli se svými lékaři diskutovat o úloze genomického profilování, aby lépe pochopili roli transplantace v léčbě jejich AML. (3,4)

Francouzští vědci uvádějí, že alogenní transplantace kmenových buněk v první kompletní remisi prospívá pacientům se středním, ale nikoliv dobrým nebo špatným rizikem akutní myeloidní leukemie. (3) U starších pacientů s AML lze předpovědět vyhlídky na úspěch transplantace kmenových buněk na základě konkrétního souboru genetických mutací v leukemických buňkách.

Lékaři z Dana-Farber Cancer Institute a dalších předních onkologických center analyzovali vzorky AML od 300 pacientů ve věku 60 let a starších, kteří byli léčeni alogenní transplantací kmenových buněk během první remise, aby určili, kteří pacienti budou mít pravděpodobně z léčby transplantací kmenových buněk prospěch, stejně jako ti, kteří by mohli mít prospěch z alternativních transplantačních strategií.

Výsledky umožnily vědcům stanovit kritéria pro skupiny pacientů s nízkým, vysokým a středním rizikem podle přítomnosti nebo nepřítomnosti určitých mutací v jejich leukemických buňkách. Zjistili, že pacienty lze klasifikovat tam, kde pouze 5 % pacientů ve skupině s nejvyšším rizikem přežívá po 3 letech bez leukemie, zatímco u pacientů ve skupině s nejnižším rizikem je to 70 %. Konkrétně

• TP53 nebo JAK2 nebo FLT3-ITD měly nejvyšší riziko úmrtí nebo relapsu.
• Pacienti bez mutací v těchto genech, ale s mutacemi v DNMT3A nebo DDX41 nebo NPM1 (bez doprovodné FLT3-ITD měli nízké riziko relapsu.
• Pacienti bez mutací s vysokým nebo nízkým rizikem byli zařazeni do kategorie se středním rizikem.

Tato zjištění budou užitečná při odběru pacientů, kteří jsou v remisi, a nabídnou jim nejlepší cestu k vyléčení. (4)

Alogenní transplantace kmenových buněk u pacientů, u nichž selhala indukční léčba:

Alogenní transplantace kmenových buněk je jedinou léčbou, která může vyléčit pacienty s AML, kteří nikdy nedosáhnou remise při indukční léčbě. Pokud se podaří včas najít dárce a provést alogenní transplantaci při prvních známkách selhání indukce, lze vyléčit 20-30 % pacientů. Vzhledem k tomu, že 20-30 % pacientů nedosáhne počáteční remise a většina pacientů léčených konvenční konsolidační léčbou relabuje, je pravděpodobně rozumné, aby se u všech pacientů, dětí i dospělých, s AML a jejich rodinných příslušníků při stanovení diagnózy provedla typizace HLA.

Kombinační kondicionační režimy zahrnující fludarabin-treosulfan (FT), thiotepa-busulfan-fludarabin (TBF) a sekvenční fludarabin, střední dávku Ara-C, amsakrin, celotělové ozáření/busulfan a cyklofosfamid (FLASMA) prokázaly u některých pacientů podstupujících transplantaci pro leukémii podobnou účinnost, toxicitu a přežití.

Nejnovější výsledky s použitím kmenových buněk získaných z alternativních zdrojů, jako jsou nepříbuzní dárci a pupečník, naznačují, že pacienti s AML, u nichž selhala indukční chemoterapie, mohou být tímto přístupem vyléčeni alogenní transplantací. U každého pacienta, u kterého selhala indukce remise a který nemá vhodného dárce kmenových buněk z rodiny, by měl být vyhledán nepříbuzný dárce. U pacientů s vysokým rizikem selhání léčby, kteří nemají vhodné dárce z řad rodinných příslušníků, by se takové hledání mělo provést již při stanovení diagnózy. Chcete-li se dozvědět více, přejděte na stránku Dárci kmenových buněk.

Transplantace kmenových buněk při relapsu po kompletní remisi:

Pacienti s AML, u nichž dojde k relapsu po počáteční kompletní remisi, mohou být vyléčeni alogenní transplantací kmenových buněk. Pokud je alogenní transplantace kmenových buněk provedena při prvních známkách relapsu nebo při druhé kompletní remisi, lze vyléčit přibližně 20-40 % těchto pacientů v závislosti na jejich věku a dárcovském zdroji kmenových buněk.

V roce 2019 byla publikována zpráva, která srovnává výsledky aloSCT kondicionačních režimů u pacientů s relabovanou nebo refrakterní AML. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 856 pacientů ve věku ≥ 18 let s primárně refrakterní AML v prvním nebo druhém relapsu, kteří dostali FT (n = 113), TBF (n = 112) nebo FLASMA (n = 631) jako kondicionační režim pro transplantaci.

Míra kompletní remise v den 100 byla 92 % u pacientů, kteří dostali FT, 80 % u pacientů, kteří dostali TBF, a 88 % u pacientů, kteří dostali FLASMA. Úmrtnost bez relapsu, výskyt relapsu a míra akutního a chronického onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) se mezi 3 léčebnými skupinami nelišily.

Dvouleté celkové přežití bylo 37 % u FT, 24 % u TBF a 34 % u FLAMSA.

Transplantace se sníženou intenzitou (RIT) neboli „minialografty“:

Režimy ozařování a chemoterapie používané při aloSCT jsou velmi toxické a zahrnují úplné zničení kostní dřeně. Několik transplantačních center vyhodnotilo méně toxické režimy pro přípravu pacientů před aloSCT. Koncepce spočívá ve vytvoření dostatečné imunosuprese, aby imunitní systém pacienta nenapadl nádorové buňky, a následném navození boje štěpu s leukémií infuzí dárcovských lymfocytů. Rakovina je napadena jak imunologicky, tak chemoterapeutickými léky.

Klinické studie prokázaly, že pomocí RIT lze dosáhnout úspěšné eradikace leukemických buněk. To představuje potenciální nový přístup k bezpečnější léčbě velkého množství různých druhů rakoviny, které jsou v současné době léčeny alogenní transplantací kmenových buněk, včetně AML. Tato technika byla nyní rozšířena o použití nepříbuzných HLA shodných dárců a má potenciál umožnit širší uplatnění této léčby. (5,6)

Výzkumníci z Fred Hutchinson Cancer Research Center a několika transplantačních center v USA a Evropě provedli klinické hodnocení alogenní transplantace kmenových buněk se sníženou intenzitou při léčbě starších pacientů s AML. Do studie bylo zařazeno 122 pacientů s průměrným věkem 58 let; nejstaršímu pacientovi bylo 74 let. Vzhledem k věku nebo jiným závažným zdravotním potížím byli pacienti léčeni alogenní transplantací snížené intenzity. Výsledky byly zaznamenány při mediánu sledování 44 měsíců:

• Přežití bez rakoviny bylo 44 % po 2 letech.
• Celkové přežití bylo 48 % po 2 letech.
• Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výsledcích mezi pacienty mladšími nebo staršími než 60 let.
• Pacienti v první remisi (poprvé s nedetekovatelnou rakovinou bez předchozích recidiv) měli celkové přežití 48 %, pokud byly kmenové buňky od příbuzného dárce, a 63 %, pokud byly kmenové buňky od nepříbuzného dárce.
• Úmrtnost nezpůsobená leukémií v prvních 100 dnech byla pouze 3 %.

Výzkumníci dospěli k závěru, že alogenní transplantace kmenových buněk se sníženou intenzitou, a to buď od příbuzného, nebo nepříbuzného dárce, představuje účinnou možnost léčby starších pacientů s AML. Tento přístup vedl k nízké úmrtnosti související s komplikacemi léčby. Pacienti, kteří nejsou způsobilí pro léčbu vysokými dávkami a transplantaci kmenových buněk, se mohou poradit se svým lékařem o individuálních rizicích a přínosech léčby spočívající v transplantaci se sníženou intenzitou. (5)

2. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Alogenní transplantace kmenových buněk u akutní myeloidní leukemie v první kompletní remisi. Journal of the American Medical Association. 2009; 301: 2349-2361.
3. Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Ealrly allogeneic stem cell transplantation for young adults with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: Záměrná analýza dlouhodobých zkušeností skupiny BGMT (Intent-to-treat analysis of the long term experience of the BGMT group). Biologie transplantace krve a kostní dřeně. 2005;11, číslo 2, dodatek 1:17, číslo abstraktu 49.
5. Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Léčba akutní myelogenní leukemie pomocí nízkodávkové celotělové kondicionace založené na ozařování a transplantace krvetvorných buněk od příbuzných a nepříbuzných dárců. Journal of Clinical Oncology. 2006;23:444-453.
6. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Long-term outcomes among older patients following nonmyeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic cell transplantation for advanced hematologic malignancies. JAMA. 2011;306:1874-1883.