Agomelatin je analog melatoninu, vyvinutý na základě předpokladu, že abnormální cirkadiánní rytmus může přispívat k depresi. Tato teorie však zůstává neprokázaná. O jeho možném použití a nežádoucích účincích se dočtete v tomto příspěvku.
Upozornění: Agomelatin není ve Spojených státech schválen. Vývoj pro americký trh byl ukončen v říjnu 2011. Hlavní obavou bylo, že nebyla dostatečně prokázána účinnost. Tento lék byl v roce 2009 schválen v Evropě a v roce 2010 v Austrálii, kde jej lze užívat pouze na lékařský předpis. Poraďte se o svých příznacích se svým lékařem. On nebo ona diagnostikuje a léčí Vaše zdravotní problémy.
Co je agomelatin?
Přehled
Agomelatin (Valdoxan) byl vyvinut jako atypické antidepresivum na základě toho, že abnormální cirkadiánní rytmy mohou přispívat k depresi. Tato teorie vyžaduje další studie na lidech, aby byla dostatečně ověřena .
Významnou skupinou antidepresiv jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Na rozdíl od SSRI agomelatin pravděpodobně aktivuje melatoninové receptory (MT1 a MT2) a blokuje serotoninový receptor 5-HT2C .
Agomelatin není schválen pro použití v USA.
Tento lék procházel v USA několika klinickými zkouškami fáze III. Do konce roku 2011 byl agomelatin uveden v seznamu látek plánovaných k předložení Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Vývoj pro americký trh byl však přerušen a stažen v říjnu 2011, kdy byly k dispozici poslední výsledky klinických studií .
V současné době je agomelatin schválen v Evropské unii pro léčbu závažné deprese .
Mechanismus účinku
Agomelatin aktivuje melatonergní receptory M1 a M2 a inhibuje serotonergní receptory 5-HT2C .
Ačkoli je agomelatin molekulárně podobný melatoninu, má delší poločas rozpadu .
Poločas agomelatinu je 2,3 hodiny, zatímco melatonin má poločas rozpadu 50 minut. Agomelatin se také může vázat na melatoninové receptory silněji než melatonin .
Blokováním 5-HT2C receptorů na dopaminergních a noradrenergních drahách může agomelatin zvyšovat hladiny dopaminu a noradrenalinu v mozku (v prefrontální kůře, ale ne v limbickém systému). Vědci předpokládají, že by to mohlo zlepšit náladu a poskytnout nootropní zlepšení kognitivních funkcí .
Výzkumníci také předpokládají, že agomelatin může zvýšit počet spontánně aktivních neuronů a burstingovou aktivitu dopaminergních neuronů ve ventrální tegmentální oblasti mozku .
Výzkum deprese & Další onemocnění
Podle některých teorií souvisí deprese s určitými abnormalitami v limbickém systému (část mozku, která se podílí na emocích a paměti) a cirkadiánních rytmech. Vědci zkoumají, jak mohou s depresí souviset následující změny:
- Dysfunkce osy HPA, zvýšený CRH, zvýšená hladina kortizolu a „kortizolová rezistence“ v mozku .
- Nezdravé spánkové návyky a problémy s cirkadiánním rytmem, které mohou způsobovat, že lidé zůstávají vzhůru později a probouzejí se později .
- Mozkový zánět, střevní zánět, „chorobné chování“ a produkce tryptofanu a serotoninu .
- Snížená hladina BDNF .
Je však zapotřebí dalších vysoce kvalitních studií, aby se zjistilo, nakolik jsou tyto hypotézy a potenciální biomarkery platné. Žádná z nich nebyla potvrzena v rozsáhlých studiích.
Potenciální použití agomelatinu
Agomelatin není ve Spojených státech schválen. Proberte své příznaky s lékařem, který by vám měl doporučit schválenou léčbu vašeho stavu.
Poruchy nálady
Předpokládá se, že agomelatin stimulací melatoninových receptorů resynchronizuje cirkadiánní rytmus s vnějším prostředím. Ve studiích na zvířatech agomelatin po akutním perorálním podání obnovil dysfunkční cykly spánek/bdění, reprezentované zvýšeným trváním REM a pomalých vln spánku .
V Evropě je agomelatin indikován k léčbě velkých depresivních epizod u dospělých .
U lidí omezený výzkum naznačuje, že přídavek agomelatinu může být užitečný také při léčbě akutní bipolární deprese .
Jedna otevřená studie naznačuje, že agomelatin jako monoterapie může zlepšit sezónní afektivní poruchu (SAD). K dalšímu definování klinického významu agomelatinu pro SAD je však stále zapotřebí větších dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií .
Současné poznatky navíc naznačují, že agomelatin samotný nemusí být účinný jako monoterapie při léčbě unipolární nebo bipolární deprese nebo schizoafektivní deprese, pravděpodobně kvůli svému jedinečnému mechanismu účinku .
Úzkostné poruchy
Klinické studie naznačují, že agomelatin lze použít jako doplňkovou léčbu úzkostných příznaků souvisejících s depresí. V klinických studiích agomelatin prokázal schopnost zlepšit úzkostné příznaky velké deprese .
Podle omezeného klinického výzkumu může agomelatin také zlepšit generalizované úzkostné poruchy (GAD) u osob, které nemají depresi.
V jedné studii (dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie) zahrnující více než 400 pacientů v průběhu 12 týdnů se ukázalo, že agomelatin je při zmírňování příznaků úzkosti stejně účinný jako escitalopram .
Pár dalších studií mělo pozitivní výsledky. Lidé s GAD však často trpí i dalšími psychiatrickými a zdravotními onemocněními. Budoucí studie by proto měly zkoumat účinky agomelatinu na úzkost v reálné, běžné populaci pacientů .
Fibromyalgie
Melatonin, serotonin a noradrenalin hrají významnou roli při poruchách neuropatické bolesti. Agomelatin může snížit neuropatickou bolest u případů fibromyalgie, které dříve nereagovaly na medikamentózní léčbu, pravděpodobně blokováním serotoninergního receptoru 5-HT2C .
Stávající studie však měly několik omezení: malé velikosti vzorků, krátké trvání, chyběly kontrolní skupiny. Navíc pacienti s fibromyalgií mají vysokou prevalenci depresivních a úzkostných poruch. Proto je těžké oddělit zlepšení fibromyalgie od agomelatinu kvůli jeho antidepresivním účinkům .
Další výzkum
Účinky agomelatinu na BDNF, rovnováhu neurotransmiterů, zdraví kostí a svalů a zánět musí být ještě stanoveny v rozsáhlých klinických studiích.
Níže uvedené studie by proto měly být vodítkem pro další výzkum, ale nelze na jejich základě vyvozovat žádné závěry o dalších indikacích a/nebo použití agomelatinu.
Agomelatin by měl být používán pouze pod lékařským dohledem v zemích, kde byl schválen příslušným regulačním orgánem.
Vliv na BDNF
Vědci se domnívají, že hipokampální BDNF by mohl zvýšit synaptickou plasticitu, což by teoreticky mohlo zlepšit schopnost mozku učit se, uchovávat a zpřístupňovat nové informace .
Probíhající výzkum zkoumá, zda agomelatin zvyšuje hladinu BDNF v hipokampu, čímž zvyšuje přežívání stávajících neuronů a synapsí a růst a tvorbu nově vznikajících .
Podle jedné hypotézy může zvýšená hladina BDNF pomáhat předcházet stresem vyvolanému zhoršení vizuální paměti a prostorového učení .
Někteří vědci se domnívají, že agomelatin může ovlivňovat dlouhodobou behaviorální reakci na stres, aby zmírnil příznaky poruch nálady a fyziologicky zvýšil schopnost mozku zvládat stresové situace. Jejich hypotézy zůstávají neprokázané .
Další výzkumné důvody se snaží zjistit, zda agomelatin zvyšuje CREB (cAMP response element-binding protein), o kterém se předpokládá, že zabraňuje degenerativnímu účinku environmentálních stresorů na hipokampus .
Vliv na uvolňování neurotransmiterů
Blokováním serotonergního receptoru 5-HT2C agomelatin pravděpodobně zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu ve frontální kůře. Vědci se domnívají, že to může zvýšit denní motivaci a pomoci v boji proti fyzickým a psychickým účinkům poruch nálady, i když jejich postoj zůstává nedostatečně prozkoumán .
Vliv na kosti a svaly
Zánětlivé cytokiny jsou produkovány buňkami, které iniciují lokalizovaný zánět a imunitní reakce a udržují rovnováhu kostí .
Nekontrolované množství zánětlivých cytokinů může narušit rovnováhu mezi aktivitou osteoblastů a osteoklastů, které se podílejí na obnově a udržování kostí .
Vysoké množství IL-1β, IL-6 a TNF-α může dokonce oslabovat kosti; souvislost mezi těmito cytokiny a osteoporózou, artritidou, erozí kostí, degradací chrupavek a dokonce i onemocněním dásní je předmětem výzkumu .
Dále vědci zkoumají, zda agomelatin snižuje hladiny prozánětlivých cytokinů TNF-α, IL-1β a IL-6 .
Potlačením těchto potenciálně škodlivých cytokinů by agomelatin teoreticky mohl ovlivnit zdraví kostí. Účinky agomelatinu na zdraví kostí u lidí však nejsou známy .
Někteří vědci předpokládají, že agomelatin zvyšuje hladinu IGF-1 i růstového hormonu stimulací melatoninových receptorů, které regulují sekreci hormonů během spánku .
Další potenciální oblastí výzkumu agomelatinu je jeho vliv na svalovou sílu. Hlodavci léčení agomelatinem vykazovali zvýšení svalové síly a hustoty, ale klinické údaje zcela chybí .
Zánět
Lipopolysacharidy (LPS) jsou bakteriální toxin. Může unikat do krevního oběhu u lidí se zvýšenou gastrointestinální propustností neboli „děravým střevem“. Je spojován se zánětem a metabolickými problémy, jako je inzulínová rezistence, obezita, cukrovka a srdeční choroby, i když většina těchto souvislostí zůstává neprůkazná .
U potkanů agomelatin snižuje zánětlivé cytokiny IL-1beta a IL-6 indukované LPS. Ve stejné studii agomelatin deaktivoval NF-kB, protein, který zapíná zánětlivé reakce v imunitním systému .
Nežádoucí účinky a nebezpečí agomelatinu
Nežádoucí účinky
Mezi možné nežádoucí účinky agomelatinu patří :
- Úzkost
- Bolest zad
- Zácpa
- Průjem
- Závratě
- Ospalost
- .
- Nadměrné pocení
- Únava
- Nespavost
- Migrény a bolesti hlavy
- Nevolnost
Důležité, agomelatin může zvýšit hladinu jaterních enzymů a může poškodit játra.
Během léčby je třeba pravidelně monitorovat transaminázy a léčbu přerušit, pokud transaminázy překročí trojnásobek horní hranice normy .
Riziko
poškození jater
Lékaři by měli u všech pacientů před zahájením léčby provést testy jaterních funkcí. Léčba by neměla být zahájena, pokud transaminázy překročí trojnásobek horní hranice normy .
Další vyšetření enzymů by mělo být provedeno po 3, 6, 12 a 24 týdnech. Pokud se dávka zvýší, mělo by se screeningové období obnovit. Doporučuje se také závěrečný screening po ukončení léčby .
Používání agomelatinu by mělo být ukončeno, pokud screening jaterních enzymů ukáže trojnásobné zvýšení krevních transamináz. Pozor na příznaky, které mohou naznačovat možné poškození jater, jako je tmavá moč, světlá stolice, zežloutnutí kůže nebo očí, bolesti žaludku nebo nová/zhoršující se únava .
Předávkování
Údaje o předávkování agomelatinem jsou omezené, ale příznaky předávkování mohou zahrnovat :
- Agitace
- Úzkost
- Závratě
- Ospalost
- Únava
- Malátnost
- Napětí
V jedné kazuistice se jedinec předávkoval 2 450 mg, ale dokázal se zotavit .
Riziko sebevraždy
Stejně jako u všech antidepresiv existuje potenciální riziko sebevraždy. Lidé s vysokým rizikem sebevraždy by měli být pečlivě sledováni svým lékařem .
Dávkování agomelatinu
Léčivo agomelatin je předepisováno (jako Valdoxan) v 25 mg tabletách, které se obvykle užívají jednou denně před spaním. Dávkování může být upraveno na 50 mg (2 x 25 mg tablety) užívaných před spaním, pokud léčba agomelatinem nemá po dvou týdnech žádný účinek .
Antidepresivní léčba pomocí agomelatinu obvykle trvá nejméně šest měsíců .
Agomelatin by neměl být předepisován starším lidem (75+ let) .
Antidepresivní léčba pomocí agomelatinu obvykle trvá nejméně šest měsíců.