Lidé spoléhají na Úřad pro kontrolu potravin a léčiv USA (FDA), že léky a biologické přípravky, které používají, jsou bezpečné a účinné. Klinické studie se provádějí proto, aby se prokázalo, že nové léčivé přípravky přinášejí pozitivní poměr přínosů a rizik.
Co jsou koncové body klinických studií?
Koncové body klinických studií měří výsledky ve studii. Pokud se ve zkoušce hodnotí účinnost nového léčivého přípravku nebo nové použití schváleného přípravku, mohou zkoušející zvolit koncové body, které přímo měří klinický výsledek, který chtějí zkoumat. Případně mohou zvolit koncový ukazatel, který je náhradou nebo „zástupným“ ukazatelem výsledku, který chtějí studovat:
- Klinické výsledky přímo měří, zda se lidé ve studii cítí nebo fungují lépe nebo zda žijí déle. Přínos nebo pravděpodobný přínos léčby měřený klinickými výsledky (např. zlepšení symptomů) se posuzuje, aby se určilo, zda převažuje nad případnými nežádoucími účinky (např. poškození jater způsobené lékem).
- V některých klinických studiích mohou být místo klinických výsledků použity náhradní koncové ukazatele. Náhradní koncové body se používají například v případech, kdy by studium klinických výsledků, jako je například cévní mozková příhoda, mohlo trvat velmi dlouho, nebo v případech, kdy je klinický přínos zlepšení náhradního koncového bodu, jako je například kontrola krevního tlaku, dobře znám. Používají se také v případech, kdy by provedení studie klinického koncového bodu bylo neetické. Než může být náhradní koncový ukazatel přijat místo klinického výsledku, musí se nashromáždit rozsáhlé důkazy, včetně důkazů z epidemiologických studií a klinických studií. Obvykle je zapotřebí klinických studií, aby se prokázalo, že se lze spolehnout na to, že náhradní koncový ukazatel předpovídá nebo koreluje s klinickým přínosem v kontextu použití. Náhradní koncové body, které prošly tímto rozsáhlým testováním, se nazývají validované náhradní koncové body a FDA je přijímá jako důkaz prospěšnosti. V letech 2010-2012 schválil úřad FDA 45 % nových léků na základě náhradního koncového bodu. Někdy mohou náhradní koncové body podpořit urychlené schválení s menší důkazní podporou, pokud „s přiměřenou pravděpodobností předpovídají klinický přínos“, jak je popsáno níže.
Proč jsou náhradní koncové body důležité pro vývoj léčivých přípravků?
Pokud náhradní koncový bod na základě vhodných studií jasně předpovídá příznivý účinek, jeho použití obecně umožňuje efektivnější programy vývoje léčiv. Například mnoho klinických studií s použitím řady různých léků snižujících krevní tlak prokázalo, že snížení systolického krevního tlaku snižuje riziko cévní mozkové příhody. Proto může měření snížení náhradního koncového ukazatele systolického krevního tlaku nahradit klinický výsledek cévní mozkové příhody a klinické studie zaměřené na snížení rizika cévní mozkové příhody mohou být provedeny rychleji na menších populacích s použitím tohoto validovaného náhradního koncového ukazatele.
Co je biomarker?
Některé náhradní koncové ukazatele jsou malou podtřídou biomarkerů. Obecněji řečeno, biomarker je definovaná vlastnost, která se objektivně měří jako ukazatel normálních biologických procesů, patologických procesů nebo reakcí na expozici nebo zásah, včetně terapeutických zásahů.1,2 V kontextu vývoje léčiv se biomarkery mohou používat k několika různým účelům, jako je identifikace pacientů pro zařazení do klinického hodnocení, sledování bezpečnosti léčby nebo zjištění, zda má léčba požadovaný účinek na organismus .
Existuje mnoho různých typů (např, molekulárních, histologických, radiografických nebo fyziologických charakteristik), tříd (např. odpověď na účinek, bezpečnost, diagnostika)1 a použití biomarkerů (např, obohacení, prediktivní, prognostické), včetně použití jako výsledků klinických studií na podporu schvalování léčiv a biologických přípravků.
Taxonomie zdrojů BEST
Co je to kvalifikace biomarkerů?
Mnoho dnes používaných biomarkerů bylo vyvinuto pro použití u konkrétního onemocnění nebo jako součást programu vývoje konkrétního léčiva. Program kvalifikace biomarkerů byl zřízen na podporu spolupráce FDA s externími zúčastněnými stranami při vývoji biomarkerů, které pomáhají v procesu vývoje léčiv. Prostřednictvím tohoto programu mohou vývojáři biomarkerů požádat o regulační kvalifikaci biomarkeru pro konkrétní kontext použití při vývoji léku.
Jaký je rozdíl mezi biomarkery a hodnocením klinických výsledků?“
Biomarkery by neměly být zaměňovány s hodnocením klinických výsledků (COA), což je parametr, který popisuje nebo odráží, jak se člověk cítí nebo funguje nebo jak dlouho žije. Ačkoli se COA často používají k určení, zda lék použitý v klinické studii přináší či nepřináší léčebný prospěch, na rozdíl od biomarkerů se COA měří pomocí zprávy vytvořené klinickým lékařem, pacientem, pozorovatelem, který není klinickým lékařem, nebo pomocí hodnocení založeného na výkonu. Pro další informace o COA vytvořil úřad FDA Kompendium COA, které shrnuje informace o COA pro mnoho různých onemocnění a stavů.
Jak lze biomarkery použít jako náhradní koncové body?
Náhradní koncový bod je koncový bod klinického hodnocení používaný jako náhrada za přímé měření toho, jak se pacient cítí, funguje nebo přežívá. Náhradní koncový ukazatel sám o sobě neměří klinický přínos, který je předmětem primárního zájmu, ale spíše se očekává, že tento klinický přínos předpoví. Obecně se prediktivní povaha náhradního koncového ukazatele určuje na základě vyhodnocení epidemiologických, terapeutických, patofyziologických nebo jiných vědeckých důkazů.1,3 Náhradní koncové body lze charakterizovat úrovní klinické validace:
- Kandidátský náhradní koncový ukazatel
- Přiměřeně pravděpodobný náhradní koncový ukazatel
- Ověřený náhradní koncový ukazatel
Kandidátské náhradní koncové ukazatele jsou stále hodnoceny z hlediska jejich schopnosti předpovídat klinický přínos, zatímco ověřené náhradní koncové ukazatele jsou podloženy jasným mechanistickým zdůvodněním a klinickými údaji poskytujícími přesvědčivé důkazy, že účinek na náhradní koncový ukazatel předpovídá konkrétní klinický přínos. Pokud jde o přiměřeně pravděpodobné náhradní koncové body, viz následující oddíl.
Jaký problém představuje používání nových biomarkerů jako přiměřeně pravděpodobných náhradních koncových bodů při vývoji léčivých přípravků?
Přiměřeně pravděpodobné náhradní koncové body jsou podloženy silným mechanistickým a/nebo epidemiologickým zdůvodněním, ale množství dostupných klinických údajů není dostatečné k prokázání, že se jedná o validovaný náhradní koncový bod . Přiměřeně pravděpodobné náhradní koncové body lze použít na podporu programu zrychleného schvalování FDA, jehož cílem je poskytnout pacientům se závažnými onemocněními rychlejší přístup k slibným terapiím.
V období po uvedení na trh byly shromážděny další údaje, aby se zjistilo, zda přiměřeně pravděpodobný náhradní koncový ukazatel skutečně předpovídá klinický přínos1,1,2Tento přístup podtrhuje význam pokračujícího hodnocení ve fázi po uvedení na trh, kdy jsou přípravky schváleny na základě přiměřeně pravděpodobných náhradních koncových ukazatelů, které nebyly validovány. Zdůrazňuje také potřebu důsledně vyhodnocovat a někdy přehodnocovat náhradní koncové body klinicky na základě současných vědeckých poznatků.
Seznam náhradních koncových bodů používaných pro tradiční a zrychlené schvalování
Náhradní koncové body se používají v klinických hodnoceních předkládaných na podporu tradičního nebo zrychleného schvalování léčiv a biologických přípravků. Podle článku 507 federálního zákona o potravinách, léčivech a kosmetických přípravcích, ve znění zákona 21st Century Cures Act, musí úřad FDA zveřejnit seznam „náhradních koncových bodů, které byly základem pro schválení nebo udělení licence (podle potřeby) léčivého nebo biologického přípravku“. Tabulka náhradních koncových bodů úřadu FDA:
- Obsahuje náhradní koncové body, které sponzoři použili jako primární koncové body klinického hodnocení účinnosti pro schválení žádosti o nový léčivý přípravek (NDA) nebo žádosti o registraci biologického přípravku (BLA).
- Obsahuje náhradní koncové body, o kterých agentura předpokládá, že by mohly být vhodné pro použití jako primární koncové body klinického hodnocení účinnosti pro schválení léčivého přípravku nebo biologického přípravku, ačkoli dosud nebyly použity jako podklad pro schválenou žádost o registraci NDA nebo licencovanou žádost o registraci BLA.
- Záměrem je zajistit větší přehlednost pro vývojáře léčiv a pomoci usnadnit diskuse o potenciálních náhradních koncových bodech s revizními odděleními FDA, což může urychlit vývoj léčiv a biologických přípravků.
Tabulka náhradních koncových bodů, které byly podkladem pro schválení nebo registraci léku
Setkání typu C pro diskusi o nových náhradních koncových bodech
Probíhající diskuse mezi FDA a sponzory jsou důležitou součástí každého programu vývoje léku. V případě nového biomarkeru určeného jako náhradní koncový ukazatel dává včasná konzultace oddělení možnost poskytnout vstupní informace a pokyny na začátku procesu vývoje biomarkeru a spolupracovat se sponzorem v průběhu vývoje.
Na základě našeho dopisu se závazkem PDUFA VI.4 máme v úmyslu využít proces schůzky typu C ke spolupráci se sponzory, kteří chtějí použít biomarker jako náhradní koncový ukazatel, který nebyl dříve použit jako primární základ pro schválení přípravku v navrhovaném kontextu použití. Toto setkání se bude vztahovat na nové náhradní koncové body na podporu zrychleného nebo tradičního schválení.
Účelem tohoto setkání je projednat proveditelnost náhradního koncového bodu jako primárního koncového bodu účinnosti, identifikovat případné mezery ve znalostech a prodiskutovat, jak by tyto mezery mohly být odstraněny. V závislosti na úrovni poskytnutých důkazů může být výsledkem této schůzky to, že zadavatel bude muset provést další šetření, aby vyřešil otázky vznesené agenturou, než bude možné použít náhradní koncový ukazatel jako primární základ pro schválení přípravku.
Očekává se, že k této schůzce dojde, když má zadavatel k dispozici předběžné výsledky klinických studií, které ukazují, že navrhovaný biomarker reaguje na kandidátský léčivý přípravek v dávkách, které se zdají být obecně snesitelné. Aby se žádost o tuto konzultaci kvalifikovala, měl by být k žádosti o toto setkání typu C přiložen kompletní balíček podkladů pro setkání.4
Na níže uvedeném odkazu naleznete přehled obsahových oblastí, jejichž zahrnutí do balíčku podkladů pro setkání by měl zadavatel zvážit při podání žádosti o setkání typu C agentuře FDA.
Podklady pro projednání nového(ých) náhradního(ých) koncového(ých) bodu(ů) v žádosti o setkání typu C PDUFA (PDF-111KB)
Podkladový balíček musí být komplexní a naformátovaný podle pokynů uvedených v pokynech pro setkání PDUFA agentury FDA.5
.