Abstract

Søgsmål: At beskrive forekomsten af bilateralt primært uveal melanom hos 2 patienter med mutation på genet, der koder for BRCA1-associeret protein 1 (BAP1). Metoder: Retrospektiv journalgennemgang af patienter med bilateralt primært uveal melanom og efterfølgende positiv germline BAP1-mutation. Resultater: Der var 2 patienter med bilateralt uveal melanom og BAP1 germline positivitet. Ingen af patienterne udviste oculodermal melanocytose. Patient 1 gennemgik enucleation af sit højre øje (OD) i en alder af 44 år for et 9,6 mm tykt choroidalmelanom. Han vendte tilbage 4 år senere med et 10,0 mm tykt choroidalmelanom i venstre øje (OS) og blev behandlet med plakestrålebehandling. Han havde en stærk familiehistorie med kræft, og klinisk testning for germline BAP1-mutation identificerede en patogen mutation i BAP1. Ved opfølgningen efter 18 måneder var synsstyrken 20/200 OS uden tegn på systemisk metastase. Patient 2 præsenterede sig oprindeligt i en alder af 54 år med omfattende, diffust irismelanom OD, der oprindeligt blev behandlet med plakestrålebehandling, men lokalt recidiv efter 3 år nødvendiggjorde enukleation. Fire år senere blev der fundet et 6,0 mm tykt ciliarkropsmelanom OS, som blev behandlet med succes med plakestrålebehandling. Klinisk testning for germline BAP1-mutation identificerede en patogen mutation i BAP1. Ved opfølgningen efter 8 år var synsstyrken 20/40 OS uden tegn på lokalt tilbagefald eller systemisk metastase. Patienten afgik ved døden som følge af et ubeslægtet hjerneinfarkt. Konklusion: Bilateralt uveal melanom er overordentlig sjældent. Patienter med bilateralt uveal melanom, især når det er sammenfaldende med fjerntliggende systemiske kræftformer eller en familiehistorie med kræft, bør evalueres for germline BAP1-mutation. Livslang overvågning for relaterede systemiske maligniteter tilrådes.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Etablerede fakta

  • Mutation i BRCA-associeret protein 1 (BAP1) er stærkt associeret med arveligt uvealmelanom og andre systemiske maligniteter.

  • Derimod er ingen gener til dato blevet impliceret i patogenesen for bilateralt uveal melanom.

Ny viden

  • To tilfælde af patienter med bilateralt uvealmelanom og germline BAP1-mutation tyder på, at BAP1 kunne bidrage til patogenesen af bilateralt uvealmelanom.

Indledning

Uveal melanom er hovedsageligt en unifokal og unilateral intraokulær tumor , med sjældne rapporter om multifokalt melanom, der opstår i det ene øje eller begge øjne. Det første bilaterale uveale melanom blev offentliggjort i 1959 af Wiesinger et al. , som beskrev en 32-årig kvinde med en familiehistorie af leukæmi og et bilateralt uveal melanom. Patienten døde til sidst som følge af leukæmi. Senere, i 1977, blev den anden registrering af bilateralt uveal melanom offentliggjort af Shammas og Watzke , som beskrev en 55-årig kvinde med sekventiel udvikling af bilateralt primært choroidal melanom over 4 år. Ved hjælp af livstidsrisikoen for unilateralt uveal melanom og under antagelse af en rent stokastisk forekomst af melanom ekstrapolerede Shammas og Watzke forekomsten af bilateralt melanom og anslog, at det forekommer en gang hvert 18. år i USA med en hyppighed på 1 ud af 50 millioner kaukasiere .

En efterfølgende undersøgelse fra vores afdeling i 1996 afslørede 8 tilfælde af bilateralt uveal melanom i en kohorte på 4.500 patienter på Wills Eye Hospital . Med 0,18% var denne bilateralitetsrate betydeligt højere end den, der blev rapporteret af Shammas og Watzke . Af de 8 tilfælde viste 2 (25%) bilateral oculodermal melanocytose, en etableret prædisponerende tilstand for bilateralt uveal melanom. De resterende 6 (75%) tilfælde viste imidlertid ingen melanocytose, hvilket tyder på muligheden af et underliggende kræftprædisponeringssyndrom .

For nylig har sekventering af højt metastatiske uveale melanomer identificeret en associeret inaktiverende mutation på genet, der koder for BRCA1-associeret protein 1 (BAP1) . Disse resultater implicerer tab af BAP1 i uveal melanom og tyder på, at der faktisk kan være flere faktorer, der er ansvarlige for bilateraliteten af uveal melanom end tilfældigheder alene. Heri rapporterer vi 2 tilfælde af multifokalt og bilateralt uveal melanom, hvor laboratorieevaluering i sidste ende afslørede germline BAP1-mutation.

Fald 1

En 48-årig kaukasisk mand blev henvist for et ciliærlegemsmelanom i venstre øje (OS). Fire år forinden var hans højre øje (OD) blevet enucleeret andetsteds for multifokalt uvealt melanom. Histopatologisk undersøgelse af den enukleerede globe OD afslørede 2 ikke-sammenhængende klasse 1A blandede cellemelanomer ved testning af genekspressionsprofilen. Den kliniske undersøgelse af OS på det tidspunkt var angiveligt ikke bemærkelsesværdig. Patienten var ellers systemisk sund og rask, uden anamnese for kutant melanom, immunosuppression eller formodet systemisk malignitet. Familieanamnese var signifikant for ovarie- og blærekræft hos hans mor og bugspytkirtelkræft hos hans tipoldefar i morges.

Ved vores undersøgelse var den anoftalmiske højre socket sund uden tegn på tumorrecidiv (Fig. 1a). Synsstyrken OS var 20/40, med et intraokulært tryk på 13 mm Hg og ingen tegn på okulær melanocytose. En spaltelampeundersøgelse afslørede en ny læsion af ciliarkroppen på venstre øje (Fig. 1b). Funduskopisk var der et pigmenteret iridociliochoroidalt melanom inferonasalt for den optiske disk, der målte 16,0 × 16,0 mm ved basis. B-scan ultralydsundersøgelse viste et kavitært svampeformet melanom, der målte 10,2 mm i tykkelse (fig. 1c). Der blev anbefalet jod-125 plakestrålebehandling. Den cytogenetiske profil af tumoren afslørede disomi af kromosom 3, 6 og 8. Germline genetisk testning i et klinisk laboratorium identificerede en patogen frameshift-mutation i BAP1, c.1717delC.

Figur 1.

Tilfælde 1: bilateralt primært uvealt melanom i BAP1 germlinemutation. a Den anoftalmiske socket OD efter enucleation (andetsteds) for multifokalt melanom. b Fire år senere afslørede en spalte-lampeundersøgelse en ny ciliarkropslæsion i venstre øje. c Ultralydsundersøgelse OS afslørede et kavitært svampeformet ciliarkropsmelanom.

/WebMaterial/ShowPic/1095222

Ved opfølgning 18 måneder senere blev der dokumenteret tumorregression til 4,0 mm tykkelse. Der var ingen tegn på systemisk metastase.

Fald 2

En 54-årig kaukasisk mand blev fundet med en forstørret irislæsion OD med sekundært glaukom, der var refraktær over for aktuel medicinering. Ved henvisningen var synsstyrken 20/30 OD og 20/20 OS, med et intraokulært tryk på 30 mm Hg OD og 14 mm Hg OS. Der var ingen tegn på okulær melanocytose. Undersøgelsen af det venstre øje var normal. En spaltelampeundersøgelse af OD afslørede et fladt pigmenteret irismelanom, der målte 4,0 × 4,0 × 2,5 mm i diameter mellem kl. 3.00 og 6.00 og satellitlæsioner kl. 7.00, 8.00, 9.00 og 10.00 (fig. 2a). Gonioskopi viste 360 grader af tæt pigmentering i vinklen. Tre år efter behandling med jod-125 plakestrålebehandling førte lokalt tumorrecidiv til enukleation. Histopatologien bekræftede epithelioidcellemelanom.

Figur 2.

Tilfælde 2: bilateralt primært uveal melanom i BAP1 germlinemutation. a Spalte-lampeundersøgelse OD viste diffust irismelanom med kraftig pigmentudsåning i vinklen og mindre hyphema. Dette øje blev behandlet med plakestrålebehandling og senere enukleation. b Syv år efter enukleation blev der opdaget en ny ciliarkropslæsion i venstre øje. c Ultralydsundersøgelse af læsionen OS viste en kuppelformet ciliarkropsmasse.

/WebMaterial/ShowPic/1095220

Fire år efter enukleation blev det venstre øje opdaget med et ciliarkropsmelanom på 10 mm i diameter (fig. 2b) og 6,0 mm i tykkelse ved ultralydsundersøgelse (fig. 2c). Den cytogenetiske profil afslørede kromosom 3 monosomi, kromosom 6 disomi og kromosom 8q amplifikation. En sekvensanalyse af BAP1-genet afslørede en kendt patogen frameshift-mutation, c.79delG, i exon 3. Ved opfølgning 8 år senere blev der dokumenteret en tumorregression til 1,3 mm tykkelse. Der var ingen tegn på systemisk metastase. Patienten døde det følgende år af et cerebrovaskulært infarkt.

Diskussion

Da Shammas og Watzke først ekstrapolerede forekomsten af bilateralt melanom i deres befolkningsbaserede undersøgelse, troede man, at forekomsten af bilateralt primært uvealt melanom var en sjælden, tilfældig begivenhed, med odds, der kunne udledes alene af statistik . Tre efterfølgende uafhængige undersøgelser af patienter med uveal melanom har imidlertid rapporteret om konsekvent højere forekomster af bilateralt primært uveal melanom, svarende til 1,5-2 pr. 1.000 tilfælde (0,15-0,20%) af unilateralt primært uveal melanom . Disse klinikbaserede oversigter afspejler måske mere nøjagtigt den reelle forekomst af bilateralt primært uveal melanom. Sammenlignet med en tværsnitlig, befolkningsbaseret undersøgelse er henvisningscenterbaserede undersøgelser bedre rustet til at opfange sjældne tilfælde af bilateralitet. Muligheden for at undersøge opfølgningsdata øger også chancen for at identificere tilfælde med sekventiel involvering af det kontralaterale øje, som ses oftere end tilfælde med samtidig involvering af begge øjne. I en systematisk gennemgang af 52 tilfælde af bilateralt uveal melanom , præsenterede de fleste (69 %) af de bilaterale tilfælde sig oprindeligt som unilaterale tumorer, med sekventiel bilateral involvering, der opstod mellem 22 måneder og 10 år senere.

Den uoverensstemmelse mellem den observerede og den forventede forekomst af bilateralt melanom kan indikere tilstedeværelsen af prædisponerende faktorer for bilaterale tumorer. Miljømæssige faktorer, såsom lysbuesvejsning og immunosuppression, er blevet foreslået . Bilateral oculo(dermal) melanocytose er blevet identificeret som en mulig risikofaktor for bilateralt uveal melanom , med forud eksisterende okulær melanocytose beskrevet hos 12-25% af bilaterale uvealmelanompatienter .

Den bilaterale forekomst af en primær cancer i et parret organ har imidlertid altid i høj grad været et tegn på en arvelig kræftprædisponering . De mest udbredte eksempler omfatter arveligt bilateralt brystkarcinom hos patienter med germline BRCA1- og BRCA2-mutation , bilateralt nyrecellekarcinom og retinalt hæmangioblastom i von Hippel-Lindau (VHL)-syndromet med germline VHL-mutation , og bilateralt retinoblastom (RB) hos patienter med germline RB1-mutation . Sådanne observationer, kombineret med uoverensstemmelsen mellem de observerede og forventede frekvenser af bilateralt primært uveal melanom, har fået mange til at spekulere i en genetisk disposition .

Og selv om ingen gener er blevet impliceret i patogenesen af bilateralt uveal melanom, er BAP1 blevet identificeret som et gen med høj penetrans for arveligt uveal melanom (familiært uveal melanom) . Mutationer i dette gen følger et autosomalt dominerende arveligt mønster og forårsager et spektrum af systemiske maligniteter (BAP1 tumorprædisponeringssyndrom) . En analyse af 174 tilfælde af patienter med germlinet BAP1-mutation viste en præponderance for uveal melanom (31 %), efterfulgt af malignt mesotheliom (22 %), atypisk Spitz-tumor (18 %), kutant melanom (13 %), nyrecellekarcinom (10 %) og andre . Risikoen for at udvikle uvealmelanom ved tilstedeværelse af BAP1 germlinemutation anslås til op til 29 % , og det er forbundet med klasse 2 uvealmelanomtumorer og dårlig overlevelse . Senere publikationer har rapporteret om BAP1 germlinemutation hos patienter med familiært uvealmelanom , multifokalt uvealmelanom i et enkelt øje , og vækst af nevus til melanom hos en prædisponeret patient .

Baseret på vores erfaring og rapporter i litteraturen foreslår vi en simpel “regel for to”, der kan tjene som en retningslinje for overvejelse af BAP1-testning . Vi foreslår, at BAP1-testning bør udføres hos patienter med (i) to eller flere BAP1-relaterede kræftformer (især uveal melanom, kutant melanom, nyrecellekarcinom eller malignt mesotheliom) hos en enkelt patient, (ii) to eller flere formodede primære steder for uveal melanom i et øje (multifokalt) eller begge øjne (bilateralt), eller (iii) to eller flere familiemedlemmer (første- eller andengradsforældre) med BAP1-relaterede kræftformer . En tidlig debutalder for enhver BAP1-associeret tumor bør også berettige overvejelse af BAP1-testning .

Både patienter i vores serie præsenterede sig med ciliærlegemets melanom i det kontralaterale øje, et fund beskrevet af Gupta et al. i en sammenlignende undersøgelse af 507 patienter med uveal melanom, hvor 1,6% påviste en patogen germline BAP1-mutation. Undersøgelsen viste en præponderance for involvering af ciliærlegemet hos patienter med BAP1-mutation sammenlignet med patienter uden BAP1-mutation (75 vs. 22 %, p = 0,002). Desuden var risikoen for metastase signifikant større med BAP1 germlinemutation (71 vs. 18 %, p = 0,003), selv om ingen af vores 2 patienter har vist metastatisk sygdom ved tidlig opfølgning.

Theoretisk set kan bilateralt uveal melanom skyldes metastaser fra en primær tumor til det kontralaterale øje eller fra et ikke-okulært primærsted (f.eks. kutant melanom) til et eller begge øjne. I vores serie afslørede en fuldstændig systemisk undersøgelse imidlertid hverken ekstraokulær metastase eller ikke-okulært melanom hos nogen af patienterne. Begge tilfælde repræsenterer således sandsynligvis ægte tilfælde af primær bilateral sygdom. Så vidt vi ved, er dette den første rapport om bilateralt uveal melanom hos patienter med germlinet BAP1-mutation, efter forudsigelsen i vores publikation fra 1996 om en endnu uidentificeret arvelig genetisk prædisponering for bilateralt uveal melanom .

Den mutation, der blev identificeret hos patient 1, c.1717delC, er en grundlæggermutation, der oprindeligt blev beskrevet af Carbone et al. og siden også rapporteret af andre . I vores patient var denne mutation unikt forbundet med to uveale melanomer, der var klasse 1 og disomi 3, hvilket er usædvanligt i germline BAP1-patogene mutationer. Det er plausibelt, at biallelisk inaktivering af BAP1 resulterede fra mutation eller epigenetisk inaktivering.

Sammenfattende beskriver vi en sjælden enhed af sekventielt bilaterale primære uveale melanom hos 2 patienter med germline BAP1-mutation. Hos patienter med positiv BAP1-mutation bør muligheden for bilateral sygdom overvejes, når der skal træffes beslutning om enukleation versus konservativ behandling. Tæt overvågning for relaterede systemiske kræftformer tilrådes.

Anerkendelser

Cytogenetisk konsultation blev ydet af Arupa Ganguly, PhD, Genetic Diagnostic Laboratory, University of Pennsylvania (Philadelphia, PA, USA).

Etisk erklæring

Undersøgelsesprotokollen blev undtaget af Wills Eye Hospital Institutional Review Board. Undersøgelsen blev gennemført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen eller tilsvarende etiske standarder. Der blev indhentet samtykke fra patienten til offentliggørelse af sygehistorie og billeddannelse.

Oplysningserklæring

Support blev ydet af Eye Tumor Research Foundation, Philadelphia, PA (til C.L.S.). Finansieringsgiverne havde ingen rolle i udformningen og gennemførelsen af undersøgelsen, i indsamlingen, analysen og fortolkningen af dataene og i udarbejdelsen, gennemgangen eller godkendelsen af artiklen. Carol L. Shields, MD, havde fuld adgang til alle data i undersøgelsen og påtager sig ansvaret for dataenes integritet og nøjagtigheden af dataanalysen. Der findes ingen modstridende forhold for nogen af forfatterne.

  1. Shields JA, Shields CL. Intraokulære tumorer: An Atlas and Text. 3rd ed. Philadelphia (PA): Lippincott Wolters Kluwer; 2016. s. 45-59.
  2. Rao R, Pointdujour-Lim R, Ganguly A, Shields CL. Multifokalt choroidal melanom hos en patient med germline BRCA1-associeret protein 1-mutation. Retin Cases Brief Rep. 2018;12(1):1-4.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  3. Wiesinger H, Phipps GW, Guerry D 3rd. Bilateralt melanom i choroid associeret med leukæmi og meningiom. Arch Ophthalmol. 1959 Nov;62(5):889-93.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  4. Shammas HF, Watzke RC. Bilaterale choroidale melanomer. Case report and incidence. Arch Ophthalmol. 1977 Apr;95(4):617-23.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  5. Singh AD, Shields CL, Shields JA, De Potter P. Bilateralt primært uvealt melanom. Uheld eller dårlige gener? Ophthalmology. 1996 Feb;103(2):256-62.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  6. Scott JF, Vyas R, Galvin J, Gotow E. Primary bilateral uveal melanoma: a population-based study and systematic review. Clin Exp Ophthalmol. 2018 Jul;46(5):502-10.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)

  7. Turaka K, Shields CL, Shields CL, Shah CP, Say EA, Shields JA. Bilateralt uveal melanom hos en lysbuesvejser. Graefes Arch Clin Exp Exp Ophthalmol. 2011 Jan;249(1):141-4.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  8. Eide N, Garred Ø, Beiske K, Fodstad Ø. Bilaterale uveale melanomer med forskellig genekspression påvist med 7 års mellemrum. Acta Ophthalmol. 2016 Feb;94(1):99-102.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  9. Furuta M, Shields CL, Uysal Y, Shields JA. Bilateralt primært choroidal melanom behandlet med bilateral plakestrålebehandling: en rapport om tre tilfælde. Eur J Ophthalmol. 2006 Nov-Dec;16(6):879-82.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  10. Harbour JW, Onken MD, Roberson ED, Duan S, Cao L, Worley LA, et al. Hyppig mutation af BAP1 i metastaserende uveale melanomer. Science. 2010 Dec;330(6009):1410-3.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  11. Abdel-Rahman MH, Pilarski R, Cebulla CM, Massengill JB, Christopher BN, Boru G, et al. Germline BAP1-mutation prædisponerer for uveal melanom, lunge adenocarcinom, meningiom og andre kræftformer. J Med Genet. 2011 Dec;48(12):856-9.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  12. Rai K, Pilarski R, Cebulla CM, Abdel-Rahman MH. Omfattende gennemgang af BAP1-tumorprædisponeringssyndromet med indberetning af to nye tilfælde. Clin Genet. 2016 Mar;89(3):285-94.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  13. Cebulla CM, Binkley EM, Pilarski R, Massengill JB, Rai K, Liebner DA, et al. Analyse af BAP1 germline genmutation hos unge uveale melanompatienter. Ophthalmic Genet. 2015 Jun;36(2):126-31.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  14. Bhouri L, Lumbroso L, Levy C, Dendale R, Asselain B, Plancher C, et al. . J Fr Ophtalmol. 2003 feb;26(2):149-53.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)

  15. Shields CL, Kaliki S, Furuta M, Mashayekhi A, Shields JA. Klinisk spektrum og prognose af uveal melanom baseret på alder ved præsentation i 8.033 tilfælde. Retina. 2012 Jul;32(7):1363-72.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  16. Buda G, Romagnoli MC, Galimberti S, Figus M, Papineschi F, Nardi M, et al. Simultaneous appearance of acute myeloid leukemia in a patient with bilateral primary uveal melanom. Melanoma Res. 2006 Oct;16(5):467-8.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  17. Gonder JR, Shields JA, Shakin JL, Shakin JL, Albert DM. Bilateral okulær melanocytose med malignt melanom i choroid. Br J Ophthalmol. 1981 Dec;65(12):843-5.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  18. Honavar SG, Shields CL, Singh AD, Demirci H, Rutledge BK, Shields JA, et al. To diskrete choroidale melanomer i et øje med okulær melanocytose. Surv Ophthalmol. 2002 Jan-Feb;47(1):36-41.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  19. Den Otter W, Koten JW, Van der Vegt BJ, Beemer FA, Boxma OJ, De Graaf PW, et al. Hereditary cancer and its clinical implications: a view. Anticancer Res. 1990 Mar-Apr;10 2B:489-95.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)

  20. Valencia OM, Samuel SE, Viscusi RK, Riall TS, Neumayer LA, Aziz H. The role of genetic testing in patients with breast cancer: a review. JAMA Surg. 2017 Jun;152(6):589-94.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  21. Agaimy A, Hartmann A. . Pathologe. 2016 Mar;37(2):134-43. Tysk.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  22. Masoomian B, Shields JA, Mashayekhi A, Ganguly A, Shields CL. Vækst af formodet choroidal nevus til melanom i løbet af 4 år hos BAP1 tumorprædisponeringssyndrom. Retin Cases Brief Rep. 2018. DOI: 10.1097/ICB.0000000000000772. Epub ahead of print.
    Eksterne ressourcer

    • Crossref (DOI)

  23. Gupta MP, Lane AM, DeAngelis MM, Mayne K, Crabtree M, Gragoudas ES, et al. Kliniske karakteristika ved uveal melanom hos patienter med germline BAP1-mutationer. JAMA Ophthalmol. 2015 Aug;133(8):881-7.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  24. Carbone M, Flores EG, Emi M, Johnson TA, Tsunoda T, Behner D, et al. Kombinerede genetiske og genealogiske undersøgelser afslører en stor BAP1-kræftsyndrom-slægt, der kan spores ni generationer tilbage til en fælles forfader fra 1700-tallet. PLoS Genet. 2015 Dec;11(12):e1005633.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  25. Rai K, Pilarski R, Boru G, Rehman M, Saqr AH, Massengill JB, et al. Germline BAP1-alterationer i familiært uvealmelanom. Gener Chromosomer Cancer. 2017 Feb;56(2):168-74.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

Author Contacts

Carol L. Shields, MD

Ocular Oncology Service

840 Walnut Street, Suite 1440

Philadelphia, PA 19107 (USA)

E-mail [email protected]

Artikel / Offentliggørelse Detaljer

First-Page Preview

Abstract of Novel Insights from Clinical Practice

Received: June 08, 2018
Accepteret: March 08, 2019
Publiceret online: June 04, 2019
Udgivelsesdato: Januar 2020

Antal trykte sider: Antal trykte sider: 5
Antal af figurer:: 10 2
Antal tabeller: 0

ISSN: 2296-4681 (Print)
eISSN: 2296-4657 (Online)

For yderligere oplysninger: https://www.karger.com/OOP

Copyright / Lægemiddeldosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: https://www.karger.com/OOP

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.

Articles

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.